Введение. Мочекаменная болезнь (МКБ) – заболевание, связанное с нарушением обмена веществ в организме, при котором образуются камни в почках и мочевыводящих путях.
Последнее время в связи с изменением питания, малоподвижным образом жизни, воздействием разнообразных неблагоприятных экологических факторов МКБ встречается все чаще [1]. Проблема лечения данного заболевания остается одной из самых актуальных и сложных в современной урологии [2–4]. Терапия должна быть направлена на удаление камней из мочевыводящих путей, а также на профилактику их повторного образования. Для выбора наиболее подходящего метода лечения необходимо хорошо понимать патогенез развития МКБ.
Цельная моча является перенасыщенным солевым раствором. Согласно «ингибиторной» теории камнеобразования, присутствие в моче ингибиторов блокирует процесс кристаллизации мочевых солей. Цитрат является одним из важнейших природных ингибиторов, содержащихся в моче [1, 2, 5]. Гипоцитратурия в сочетании с гиперурикозурией и гипероксалурией служит патологическим состоянием, при котором резко увеличивается риск образования камней в мочевыводящих путях, особенно при низких значениях рН мочи [4–6].В связи с этим в настоящее время начинают активно применяться препараты, содержащие цитрат натрия и калия [4, 7, 8]. Исследования показали, что цитрат мочи является важнейшим физиологическим ингибитором процессов кристаллизации в моче. Гипоцитратурия, встречающаяся у 63% пациентов с МКБ, считается наиболее значимым фактором образования камней независимо от их типа. Кроме того, цитрат связывает ионы кальция в пищеварительном тракте, снижая его всасывание и уменьшая количество активного кальция в моче. При этом прекращается рост кальцийсодержащих камней. Комплексное влияние цитрата на физико-химические свойства мочи приводит к повышению растворимости уратов, оксалатов, магнийаммониевых фосфатов и других солей. Прекращается образование камней в почках, а также происходит растворение уже сформировавшихся камней [9–13]. Уриклар относится к комбинированным продуктам с растительными компонентами, способствующими поддержанию функции мочевыделительной системы и препятствующими процессам камнеобразования в почках и мочевыводящих путях. Содержащиеся в Урикларе флавоноиды из сухих экстрактов растительных компонентов участвуют в обменных процессах в организме, способствуют снижению тонуса гладкой мускулатуры при прохождении камней по мочевыводящим путям и выраженности болевых ощущений, а также уменьшению концентрации в моче элементов, которые могут приводить к образованию камней (щавелевая кислота, кальций, гидроксипролин); обладают противомикробными и противовоспалительными свойствами.
Корень петрушки кудрявой (Petroselinum Crispum) – естественное мочегонное средство природного происхождения, способствует очищению организма и выведению токсинов, содержит апигенин, который является флавоноидом; обладает выраженными спазмолитическим и противовоспалительным свойствами. Листья березы плосколистной (Betula Platyphylla) в своем составе имеют эфирные масла и спиртосодержащие компоненты, витамин С, каротин, растительные гликозиды флавонолов и дубильные вещества. Ромашка лекарственная (Matricaria Chamomilla L.) – источник флавоноидов, обладает антисептическими свойствами. Листья брусники обыкновенной (Vaccinium Vitis-idaea) – природный антисептик и антиоксидант, содержит флавоноиды, дубильные вещества и танины, оказывает мочегонное действие.
Околоплодник фасоли обыкновенной (Phaseolus Vulgaris) – источник флавонолов, обладает мочегонными свойствами. Входящие в состав соли лимонной кислоты цитрат натрия и калия по 20 мг соответственно способны ощелачивать мочу и вместе с фитокомпонентами придают препарату уникальность в одновременном литолитическом, спазмолитическом, мочегонном, антиоксидантном, противомикробном и противовоспалительном действиях. Уриклар способствует прохождению камней по мочевыводящим путям, улучшает микроциркуляцию и функцию почек, регулирует кристаллоколлоидный баланс, снижает концентрацию в моче элементов, обусловливающих образование камней (щавелевая кислота, кальций, гидроксипролин) [14]. Уриклар препятствует аккумуляции частиц вокруг ядра камня, что препятствует его дальнейшему росту.
Основной целью настоящего исследования стала оценка эффективности и безопасности биологически активной добавки Уриклар в лечении пациентов с МКБ.
Первичные цели исследования: оценка влияния биологически активной добавки Уриклар на клинико-функциональное состояние почек, размеры и плотность конкремента у пациентов с МКБ; оценка влияния биологически активной добавки Уриклар на эффективность дистанционной литотрипсии (ДЛТ) у пациентов с МКБ.
Вторичная цель: оценка переносимости биологически активной добавки Уриклар на основе анализа зарегистрированных нежелательных явлений и изменений лабораторных показателей клинического, биохимического анализов крови и клинического анализа мочи.
Материалы и методы. Нами проведено многоцентровое проспективное рандомизированное исследование, в которое вошли 57 пациентов с МКБ, госпитализированных с классической картиной почечной колики.
Критерии включения:
- наличие конкремента размером до 2 см в диаметре с локализацией в верхней трети мочеточника или лоханочно-мочеточниковом сегменте;
- подписанное информированное согласие на участие в исследовании.
Критерии исключения:
- нефролитиаз при наличии конкрементов более 2 см в диаметре, требующих другого вида оперативного лечения;
- все другие урологические заболевания в острой стадии;
- выраженные нарушения функции печени и/или почек и/или других жизненно важных органов, сопровождающиеся декомпенсацией их функций;
- неспособность адекватно отвечать на вопросы исследователя, заполнять необходимые документы и применять исследуемые препараты;
- участие в исследовании какого-либо другого лекарственного препарата и/или метода лечения.
Все пациенты, соответствовавшие критериям включения и вошедшие в исследование, были рандомизированы в две группы: основную (n=30) и группу сравнения (n=27). После необходимых обследований всем было выполнено стентирование мочеточника на стороне поражения и проведен курс консервативного лечения. Пациенты обеих групп после стентирования получали дротаверин по 40 мг 3 раза в день в течение 5 дней; ципрофлоксацинпо 500 мг 2 раза в день в течение 10 дней; обильное питье (1,5–2 л в сутки). Пациенты основной группы дополнительно получали Уриклар по 1 капсуле 3 раза в сутки в течение 1 мес.
Через 28 дней после установки катетера-стента всем пациентам проводили дистанционную литотрипсию (ДЛТ), после чего дренаж удаляли.
Протокол исследования предусматривал 4 визита.
Во время визита 1 пациент подписывал письменное согласие на участие в исследовании. Проводили сбор анамнеза, жалоб и физикальный осмотр пациента, отмечали сопутствовавшие заболевания и принимаемые пациентом лекарственные препараты, предшествовавшее медикаментозное и немедикаментозное лечение нефролитиаза, выполняли УЗИ почек, обзорную и экскреторную урографию, мультиспиральную КТ (МСКТ) почек. Осуществляли забор биологического материала для проведения клинического анализа крови, общего анализ мочи, биохимического анализа крови.
В ходе визита 2 на 28-й день после стентирования исследователь регистрировал нежелательные явления, возникавшие в ходе лечения, симптоматику заболевания; выполняли УЗИ почек, обзорную и экскреторную урографию, МСКТ почек, клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови. После этого проводили сеанс ДЛТ со стороны поражения 3000 ударов.
На визите 3 через 7 дней после сеанса ДЛТ выполняли УЗИ почек с последующим удалением стента.
В ходе визита 4 через 10 дней после удаления стента регистрировали симптоматику заболевания, оценивали частоту отхождения фрагментов конкремента, проводили УЗИ почек, обзорную и экскреторную урографию, клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови.
Пациент мог быть исключен из исследования по следующим причинам:
- возникновение серьезных нежелательных эффектов, приведших к временной потере трудоспособности;
- нарушение протокола пациентом или исследователем;
- по усмотрению исследователя, если тот считает, что продолжение исследования наносит вред здоровью пациента;
- по желанию самого пациента.
В работе использованы различные методы статистической обработки в зависимости от типа случайных величин и поставленной задачи исследования [15].
Для оценки формы распределения признаков использовали показатели эксцесса и асимметрии, характеризовавшие форму кривой распределения. Распределение считали нормальным при значении данных показателей от -2 до 2.
Равенство выборочных дисперсий оценивали по F-критерию. Для сравнения связанных выборок использовали парный t-критерий Стьюдента.
В случае распределений, не соответствовавших нормальному, а также при неравенстве дисперсий использовали непараметрические U-критерий Манна–Уитни (для независимых выборок) и T-критерий Вилкоксона (для связанных выборок).
Для сравнения качественных признаков использовали непараметрический критерий χ2. При малых частотах (менее 10) для данного критерия использовали поправку Йейтса на непрерывность.
Для сравнения групп наблюдения использовали q-критерий Даннета. В случае распределений, не соответствовавших нормальному, а также при неравенстве дисперсий для множественного сравнения использовали непараметрический Q-критерий Данна.
Критический уровень статистической значимости при проверке нулевой гипотезы принимали равным 0,05. Во всех случаях использовали двусторонние варианты критериев. Обработку данных проводили с помощью компьютерных программ Statistica 6.0 и Excel 2003.
Результаты. В основную группу вошли 18 мужчин и 12 женщин, средний возраст которых составил 39,7±15,8 года. Группа сравнения была представлена 16 мужчинами и 11 женщинами, средний возраст – 41,8±14,5 года.
Пятнадцать пациентов основной группы и 11 – группы сравнения наблюдались ранее по поводу МКБ. Пяти пациентам основной группы и четырем – группы сравнения ранее уже проводилось медикаментозное лечение по поводу МКБ. Наиболее часто при этом применялись фитопрепараты и спазмалитики. Цитратные смеси ранее ни одним из пациентов не использовались. Среди проведенных ранее оперативных вмешательств по поводу МКБ были уретеролитотомии (3 пациента основной группы и 2 – группы сравнения), контактная литотрипсия (4 и 2 пациента соответственно), ДЛТ – (3 и 2 пациента соответственно). У пациентов с двусторонним нефролитиазом оценивали состояние конкремента только на стороне стентирования.
Показатели общего и биохимического анализов крови и общего анализа мочи (уровень белка, удельный вес, содержание бактерий, pH) в группах исследования в динамике наблюдения колебались в пределах нормативных значений и статистически значимо не различались.
На момент обращения у всех пациентов на фоне почечной колики выявлена гематурия различной степени, после сеанса ДЛТ в течение нескольких дней все пациенты отмечали примесь крови в моче, которая самостоятельно купировалась. У 8 пациентов основной группы и 5 – группы сравнения на момент включения в исследование в общем анализе мочи выявлялись признаки воспаления, которые в ходе наблюдения были купированы во всех случаях. При оценке pH мочи (табл. 1) у пациентов основной группы констатировали смещение показателя в слабокислую сторону, в то время как в группе сравнения значимого изменения кислотности мочи на фоне лечения отмечено не было.
У пациентов основной группы на фоне приема Уриклара отмечено достоверное снижение уровня мочевой кислоты крови, тогда как у пациентов группы сравнения статистически значимого изменения данного параметра не зафиксировано (табл. 2).
По данным УЗИ, на момент включения у пациентов обеих групп выявлен конкремент лоханочно-мочеточникового сегмента или верхней трети мочеточника размером до 2 см в диаметре, осложненный гидронефрозом. К визиту 2 у пациентов основной группы определялось значимое уменьшение конкремента в размерах (с 1,5 до 0,9 см в диаметре), причем у 2 пациентов конкременты полностью растворились, что позволило избежать ДЛТ. У пациентов группы сравнения на фоне общепринятой терапии уменьшения размеров камня к визиту 2 не отмечено и, соответственно, размеры камня после литотрипсии были достоверно больше, чем у пациентов основной группы (табл. 3).
На обзорной и экскреторной урограммах не у всех пациентов визуализировались конкременты, выявленные с помощью УЗИ. На момент визита 1 выделительная функция почек была угнетена у всех пациентов в обеих группах, после проведения внутреннего дренирования выделительная функция почек восстановилась у всех пациентов (табл. 4).
При оценке и сопоставлении размеров и плотности конкрементов по данным МСКТ почек у пациентов основной группы отмечено уменьшение размеров конкремента с одновременным увеличением плотности, что было расценено как растворение более рыхлых поверхностных слоев конкремента. В группе сравнения изменений размеров и плотности конкрементов в ходе наблюдения отмечено не было (табл. 5).
При сравнивании исходных размеров конкрементов у пациентов обеих групп параметры УЗИ, рентгенограмм и МсКТ были сопоставимыми.
Результаты литотрипсии у пациентов групп наблюдения различались. Как видно из табл. 3–5, в основной группе полная дезинтеграция камня происходила гораздо чаще, размеры фрагментов конкремента были меньше и, соответственно, полное отхождение фрагментов конкремента отмечалось чаще, что позволило избежать повторных сеансов литотрипсии. В основной группе повторные сеансы ДЛТ потребовались 5 пациентам, в группе сравнения – 12, а 2 пациентам для полной фрагментации конкремента потребовалось 3 сеанса ДЛТ. Данный факт подтверждает предположение о способности Уриклара повышать эффективность ДЛТ.
У 3 пациентов основной группы и у 4 – группы сравнения после удаления стента имела место обтурация мочеточника фрагментами конкремента, в связи с чем была выполнена уретероскопия с литоэкстракцией.
Переносимость препарата. За время исследования аллергических реакций ни у одного из пациентов отмечено не было.
Нежелательные явления. Негативных изменений в общем состоянии пациента, появления новых жалоб, патологических отклонений лабораторных показателей в ходе исследования зафиксировано не было.
Обсуждение. Применение биологически активной добавки Уриклар в некоторых случаях способно приводить к полному растворению конкрементов (можно предположить в случае уратного состава камня) и избегать проведения ДЛТ либо приводить к значимому уменьшению размеров конкрементов, что улучшает прогноз ДЛТ.
Заключение. Результаты проведенного исследования позволили заключить, что биологически активная добавка Уриклар может применяться в качестве литолитической терапии как с целью полного растворения камней, так и в качестве подготовки к ДЛТ. Препарат характеризуется высокой степенью безопасности, что очень важно при проведении литолитической терапии. Считаем перспективным дальнейшее изучение литолитических свойств биологически активной добавки Уриклар.
