Мочекаменная болезнь (МКБ) остается одним из широко распространенных и активно прогрессирующих заболеваний, которое обусловливает значительную финансовую нагрузку на систему здравоохранения во всех странах мира. Распространенность МКБ в мире варьируется от 1 до 20% в зависимости от региона и продолжает увеличиваться как в развитых, так и развивающихся странах [1–3]. Годовой прирост заболеваемости МКБ в мире оценивается примерно в 0,5–1%, а риск развития страданий на протяжении всей жизни в США составляет около 7–13%, в Европе – 5–9%, в Азии 1–5% [4–6] .
Наиболее часто встречающимися являются камни, содержащие кальций: кальций-оксалатные (СаОх), кальций-фосфатные (СаР) и смешанные, состоящие из кальция оксалата, кальция фосфата, мочевой кислоты (МК); реже встречаются мочекислые и «инфекционные» камни из струвита, урата аммония или натрия. Риск инициации формирования и роста мочевых камней определяется сложным взаимодействием множества факторов, включая химический состав мочи, нарушение интраренального кровотока и транспорта мочи, продукты деградации белка, клеточные реакции, изменение микробиома почек, различные состояния здоровья человека (обезвоживание, беременность, диетические пристрастия, диабет, гипертония, ожирение), генетику и климат [7–9]. Мужчины болеют МКБ чаще, однако в последние десятилетия гендерные особенности заболевания меняются. Мочекаменная болезнь перестала быть заболеванием преимущественно мужчин среднего возраста, а количество женщин, страдающих МКБ, удвоилось за последние 20 лет [10]. D.S. Goldfarb et al. оценили роль наследственности в развитии МКБ как 46% у женщин и 57% у мужчин. При этом показано, что среди женщин-близнецов большее влияние на вероятность развития мочевых камней оказывают индивидуальные особенности окружающей среды [11]. У женщин отмечено увеличение выведения кальция, оксалатов и уменьшение выделения магния с мочой; эти изменения часто связывают с образом жизни и диетическими привычками. Многочисленные исследования объясняют увеличение распространенности МКБ ростом численности и старением населения, увеличением частоты метаболического синдрома. Существуют убедительные доказательства того, что население земного шара стало значительно меньше употреблять жидкость и кальций-содержащие продукты.
В то же время возросло потребление продуктов, содержащих оксалат, животный белок и натрий [12, 13].
Ведущие теории камнеобразования основными факторами инициации литогенеза определяют:
- пресыщение мочи литогенными ионами и анионами, приводящими к оксидативному стрессу, повреждению канальцевого эпителия и базальной мембраны петли Генле;
- нарушение интраренального кровотока по внутрипочечным кровеносным и/или лимфатическим сосудам, способствующее прогрессированию эндотелиальной дисфункции, развитию медуллярной интерстициальной гипоксии, развитию атеросклеротических изменений и кальцификации в стенке сосудов и базальной мембране петель Генле с последующим разрастанием глубоко в интерстиций сосочка и формированием бляшки;
- нарушение интраренального транспорта мочи, способное обеспечить условия для образования мочевых кристаллов;
- стойкие нарушения рН мочи, нарушение соотношения промоутеров и ингибиторов камнеобразования [14–22];
- локальные анатомические и функциональные изменения мочевыводящих путей.
Исходя из сказанного выше, можно сформулировать цели и задачи метафилактического лечения пациентов с МКБ. Целью метафилактики МКБ является предотвращение образования новых конкрементов и роста имеющегося камня или резидуальных фрагментов, стимуляция самостоятельного отхождения конкремента. Задачи метафилактики МКБ: снижение внутриканальцевого пресыщения камнеобразующих веществ; уменьшение или элиминация окислительного стресса; улучшение интраренального кровотока и скорости тока мочи; повышение содержания мочевого цитрата; поддержание рН мочи в диапазоне, в котором осаждение литогенных веществ минимально. Для решения вышеуказанных задач и достижения ключевых целей в лечении больных МКБ руководствуются принципами общей (неспецифической) и специальной (медикаментозной) метафилактики, основанными на данных анамнеза, химического состава камня и оценки метаболических нарушений. Оценка метаболизма для всех пациентов с МКБ желательна, а для больных с высоким риском рецидивного образования мочевых камней – обязательна [23]. По мнению Fisang C. и соавторов [23], у 75% больных рецидив камнеобразования можно предупредить изменением образа жизни, пищевых пристрастий, питьевого режима, применением средств фитотерапии, а 25% больных помимо этого требуется лекарственная коррекция метаболических нарушений [3].
Одной из основных функций почек является нивелирование кислотной нагрузки, обусловленной как экзо-, так и эндогенным воздействием, путем удаления из плазмы избытка кислых продуктов и оснований, что помогает поддерживать стабильный рН крови. Основным механизмом регуляции кислотно-основного состояния (КОС) является секреция водорода, в результате ряда химических превращений обеспечивающая в конечном счете реабсорбцию бикарбоната и натрия. В физиологических условиях в течение суток уровень рН мочи может изменяться в значительных пределах: от 4,4 в терминальных отделах канальцев до 8,0 [24, 25]. К одним из наиболее важных факторов, модулирующих образование мочевых камней, относятся кислотность мочи и ее стойкие изменения в ту или иную сторону от нормальных значений. Изменения рН мочи определяют, будет ли конкремент представлен оксалатом кальция, моно или дигидратом, фосфатом кальция или мочевой кислотой, а при присоединении определенной микрофлоры способствовать формированию конкремента из магния аммония фосфата гексагидрата (струвит) или магния гидрофосфат тригидрата (ньюберит), или урата аммония, или натрия. Не вызывает сомнений, что желудочно-кишечная абсорбция анионов служит одним из самых сильных предикторов изменения рН мочи во всех возрастных группах как мужчин, так и женщин. Существуют доказательства, что для здоровых женщин характерен более высокий уровень рН мочи по сравнению с таковым у мужчин аналогичного возраста [26]. В целом рН мочи с возрастом снижается. При этом отмечается значительная линейная зависимость снижения рН при увеличении возраста и у мужчин, и у женщин независимо от увеличения индекса массы тела (ИМТ), снижения почечной функции и абсорбции анионов [27]. Как следствие – у молодых женщин чаще всего выявляют фосфатные камни, а с возрастом их количество уменьшается, в то время как увеличивается количество камней из мочевой кислоты [28, 29]. Высокий ИМТ и диабет также приводят к снижению рН мочи, а распространенность этих заболеваний также растет с возрастом [30, 31]. Известно, что рН мочи снижается со снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Механизм падения рН мочи до конца не ясен, однако он не связан со снижением почечной функции, так как снижение клиренса креатинина значимо не влияет на снижение рН мочи с возрастом [32, 33].
До недавнего времени общепринятым было мнение, согласно которому формирование наиболее распространенных камней из оксалата кальция, обеих его форм, не зависит от рН мочи. Однако исследования последних лет показали, что кристаллы оксалата-моногидрата (СОМ) и дигидрата кальция (СОD) различаются по структуре, морфологии и внешнему виду. СОМ и COD образуются в различных мочевых средах, что указывает на различия в метаболических нарушениях, связанных с каждым подтипом. Исследования J. Manissorn et al. [34] убедительно показали, что наиболее активно COM кристаллизуется по размерам, количеству и общей массе и имеет наибольшую степень адгезии кристалла СаОх (СОМ) в почечные канальцевые клетки при самом кислотном значении рН и наименьшую при самом основном. Тогда как СОD кристаллизуется в обратном порядке. Соответственно, умеренное подщелачивание РН мочи может помочь предотвратить кальций-оксалатное, мочекислое и смешанное камнеобразование [34]. Кроме того, дальнейшие исследования показали, что образователи камней из СОМ более склонны к таким метаболическим нарушениям, как гипероксалурия, гипоцитратурия, по сравнению с формирователями COD. Тогда как у лиц, формирующих преимущественно камни из COD, чаще выявляют гиперкальциурию. При этом также выявлена значительная разница в среднем возрасте пациентов, у которых были выявлены СОD и СОМ. СаОх дигидрат (СОД) в 5 раз чаще встречается среди молодых людей по сравнению с пожилыми. СаОх моногидрат (СОМ) в качестве основного компонента камня достигает пика в возрасте между 40 и 70 лет [35].
Особенностью формирования камней из мочевой кислоты (МК) и дигидрата МК служит не столько высокий уровень МК в сыворотке крови и моче, сколько постоянный резко низкий уровень рН мочи. Изменения показателя рН мочи играют ключевую роль в кристаллизации МК в моче. Концентрация МК в первичной моче определяется концентрацией ее в плазме крови и СКФ. В конечной моче концентрация МК зависит от уровня рН, объема мочи и выведения МК. Наиболее важным фактором растворимости МК является рН. Растворимость МК контролируется двумя константами диссоциации (рКа). Первый рКа рН 5,5 регулирует превращение МК в более растворимый анионный урат. Второй рКа с рН 10,3 клинического значения не имеет, так как рН мочи человека колеблется в пределах от 4,4 до 8,0. Таким образом, при рН менее 5,5 почти 100% МК находятся в недиссоциированной форме, и, наоборот, при рН более 6,5 большая часть МК будет находиться в виде растворимого анионного урата.
В отличие от оксалатных и мочекислых камней формирование фосфатных камней, представленных карбонатапатитом и брушитом, усиливается при защелачивании мочи. Постоянно высокий уровень рН мочи, более 6,0, способствует усилению кристаллизации фосфата кальция, соответственно, повышает вероятность рецидивирования камней данного типа. Стабильно высокий рН мочи (более 6,5) – результат неполного ацидоза почечных канальцев или/и присоединения инфекции.
Ацидоз почечных канальцев характеризуется дефектом реабсорбции бикарбонат-ионов (HCO3-) мочи и/или недостаточного выделения ионов водорода (H+). Заболевание впервые описано в 1935 г. [36], а наличие измененных почечных канальцев – в 1946 г. [37]. Термин «ацидоз почечных канальцев» впервые был использован в 1951 г. [38]. Наиболее распространен дистальный почечно-канальцевый ацидоз (д-ПКА), характеризующийся дисфункцией почечных канальцев, приводящей к снижению секреции водорода (Н+) в мочу и, следовательно, к ощелачиванию мочи [39]. Выделяют две формы д-ПКА: полный и неполный. Клиническим проявлением полного д-ПКА являются метаболический ацидоз в крови, снижение уровня бикарбоната в сыворотке крови и рН мочи выше 6,0. Единственным клиническим проявлением неполного д-ПКА является высокий, более 6,0, рН мочи, выявление которого особенно важно для урологов, потому что это самая распространенная форма почечного канальцевого ацидоза, а также потому, что эта форма наиболее часто связана с образованием мочевых камней. Также минерализации карбонатапатита способствует гипоцитратурия, развивающаяся в результате разрушения цитрата бактериями, наличия почечно-канальцевого ацидоза, гиперфосфатурии и гиперкальциурии в результате первичного гиперпаратиреоза (ПГПТ) или длительной иммобилизации [40, 41].
В 10–30% случаев течение МКБ осложняется присоединением инфекции [42, 43]. Инфекции мочевыводящих путей при МКБ обусловлены в основном бактериями, не продуцирующими уреазу, и являются вторичными по отношению к камню [44]. E. coli присутствует в 67% случаев у пациентов со смешанными инфицированными камнями, Proteus spp. определяется у 47% пациентов с монокристаллическими инфицированными камнями [45]. Инфицирование мочи способствует развитию гипоцитратурии, повышению рН мочи и, соответственно, увеличению активности кристаллизации мочевых кристаллов.
Струвитные «инфекционные» камни представляют собой особый случай камнеобразования. Формирование струвитных и/или карбонатно-апатитовых камней происходит в условиях вторичного повышения продукции аммония и/или присоединения инфекционного процесса, обусловленного продуцирующими уреазу организмами, такими как Proteus или Klebsiella. Аммиак и углекислый газ преобразуются в аммоний и бикарбонат, приводя к повышению рН мочи, в присутствии высокого содержания фосфатов и магния формируются гексагидрата магния-аммония фосфат (струвит) и карбонатный апатит. Этот путь – основной для пациентов с «чистым» «инфекционным» камнеобразованием [42, 46, 47]. Однако уреазопродуцирующая микрофлора присутствует не у всех пациентов со струвитными +/- апатитовыми камнями [44]. Данное расхождение объясняется тем, что культивировались только образцы мочи, а не мочевые камни [48]. Ureaplasma urealyticum и некоторые производящие уреазу Corynebacteria не определяются при культивировании традиционными методами [49]. Кроме того, пациенты со смешанными камнями и чистым струвитом имеют разные метаболические характеристики. Метаболические нарушения, по данным Cicerello E., и соавт. [50], выявляются значительно чаще среди пациентов со смешанными инфицированными камнями (струвит+/-апатит и оксалат кальция), чем у пациентов с чистыми «инфекционными» камнями (струвит+/-карбонат апатит): гиперкальциурия у 40%, гипероксалурия у 34%, гиперурикозурия у 28% (р<0,05). Уровень гипоцитратурии в обеих группах статистически значимо не различался [50]. Таким образом, пациентам со смешанными инфицированными камнями может быть полезным не только этиотропная антибиотикотерапия, но и использование специфических методов коррекции метаболических нарушений. Для пациентов же с чистыми «инфекционными» камнями полная метаболическая оценка не обязательна.
Таким образом, очевидно, что влияние на уровень рН мочи может являться одним из ключевых факторов эффективной профилактики и метафилактики камнеобразования в мочевыводящих путях. Воздействие на показатели рН мочи, основанное на знании химического состава мочевого камня и типа камнеобразования, метаболических нарушений, может оказаться чрезвычайно полезным в предупреждении рецидива образования мочевых камней. Эффективно воздействовать на уровень рН мочи можно с помощью химических средств. Для повышения рН мочи и ограничения реабсорбции цитрата в моче рекомендованы ощелачивающие добавки (цитратных смесей). Указанные рекомендации безусловно оправданны для пациентов с кальций-оксалатным и мочекислым типами образования камней. Пациентам с кальций-фосфатным типом камнеобразования также рекомендуется назначение умеренных доз цитратных смесей с целью лечения д-ПКА и коррекции гипоцитратурии. При этом крайне важно помнить, что повышение рН мочи выше 6,5–6,8 может способствовать активации кристаллизации кальция фосфата. В связи с этим необходимы подбор и коррекция дозы цитратных смесей в первую очередь для коррекции гипоцитратурии, а не для ощелачивания мочи. При этом пациенты с кальций-фосфатным и струвитным типами образования камней и высокими значениями рН, более 6,8–7,0, нуждаются в подкислении мочи. Широко применяемыми и высокоэффективными препаратами для подкисления мочи являются L-метионин, аскорбиновая кислота. По некоторым данным [51], после однократного введения 1500 мг L-метионина в течение 8 ч отмечается значительное снижение рН мочи до 6,0±6,2. Для метафилактики почечных камней, вызванных инфекцией, B. Hess et al. [52] рекомендовали длительное применение антибиотиков в сочетании с подкислением мочи L-метионином до уровня рН мочи 5,6±6,2. K. Jarrar et al. среди 19 активных струвитных камнеобразователей, получавших L-метионин в течение 10 лет, констатировали рецидив только в 10% случаев [53]. Аскорбиновая кислота также является эффективным подкисляющим средством, но только для пациентов с неинфицированной мочой. При этом сочетание аскорбиновой кислоты с антибактериальной терапией приводило к значительному снижению рН мочи, что, по мнению авторов, связано с уничтожением уреазопродуцирующей микрофлоры антибактериальным средством [54]. С другой стороны, эффективность антибиотикотерапии повышается с закислением мочи, что наиболее актуально для пациентов с инфекционными камнями [55]. При этом исследование Y.A. Noureldin et al. [56] показало, что применение аскорбиновой кислоты в суточной дозе 1000 мг (диапазон – 500–2000 мг) приводит к значительному снижению рН мочи, статистически незначимому повышению экскреции оксалатов в отсутствие существенных различий в других параметрах мочи пациентов с рецидивирующей МКБ и щелочным рН мочи. Ацетогидроксамовая кислота как мощный необратимый ингибитор бактериальной уреазы может быть использована в качестве профилактического средства образования струвитных камней [57]. Однако данный препарат имеет много побочных эффектов, существенно ограничивающих его применение. Необходимо подчеркнуть, что во многих странах применение ацетогидроксамовой кислоты запрещено.
Очень высокая частота осложнений от приема химических лекарств стала главной причиной изменения отношения к лекарствам на растительной основе. Лечение препаратами на основе растительного сырья возвращается, открываясь своей полезной стороной на основе доказательной медицины. Терапевтический потенциал этих трав также изучен in vitro и в исследованиях in vivo [58]. В мире проводится все больше исследований для оценки терапевтического влияния лекарственных растений на почки и мочевыводящие пути и их эффективность [59]. Комплексные исследования изучения эффектов различных растений, применяющихся в традиционной народной медицине, показали комбинированный мочегонный антиоксидантный противовоспалительный эффекты. Фитохимические вещества положительно влияют на микробиом кишечника, широко применяются для профилактики и лечения ожирения, заболеваний печени, кишечника, воспалительных заболеваний и МКБ [60]. Некоторые фитопрепараты также могут изменять рН мочи [61]. Следует напомнить: уровень рН мочи также может изменяться на фоне приема минеральных вод. При этом эффект может быть достигнут быстрее, чем при назначении соответствующей диеты [62, 63].
В настоящее время в мире известно о существовании около 500 тыс. различных растений. При этом только у 1% из них в той или иной мере исследован и оценен их фитохимический потенциал. Таким образом, изучение растительных препаратов имеет гигантский потенциал с точки зрения обнаружения новых высокоэффективных биохимических соединений и перспектив применения в терапии различных патологических процессов в организме. В связи с этим на рынке появляется все больше новых лекарственных средств и биологически активных добавок (БАДов) на основе растительного сырья. Их основная функция – обогащение рациона питания человека, поэтому для многих БАДы уже стали неотъемлемой составляющей питания и атрибутом образа жизни. Необходимо подчеркнуть, что БАДы не являются ни аналогом, ни заменителем лекарственного средства даже растительного происхождения.
К одним из новых комбинированных БАДов, потенциально применяемым в урологической практике, относятся Уриналкон и Уринацид, производимые ОАО Марбиофарм (Россия; Республика Марий Эл, Йошкар-Ола). Оба предназначены для проведения метафилактических мероприятий применительно к конкрементам различного химического состава, в первую очередь за счет хорошо известных и изученных эффектов входящих в состав БАДов цитратов как подщелачивающих средств и метионина как аминокислоты, обладающей подкисляющим мочу свойством.
Биологически активная добавка Ренессанс. Уриналкон – комбинированный биологически активный растительный комплекс для профилактики и предотвращения рецидивов МКБ. Компоненты способствуют повышению рН мочи, тем самым снижая риск образования кальций-оксалатных и мочекислых камней. Добавка цитрата магния обеспечивает поступление в организм магния и цитрата, которые являются активными антиоксидантами и участвуют в хелатировании основных камнеобразующих веществ – кальция и оксалата, уменьшая пресыщение мочи ими и оксалатом кальция. В состав комплекса Ренессанс. Уриналкон входят следующие активные компоненты: витамин В6 – 4 мг, пантотеновая кислота (вит. В5) – 2,5 мг, витамин В2 – 1,8 мг, витамин В1 – 1,5 мг, фолиевая кислота (вит. В9) – 0,1 мг, минеральные вещества: цитрат магния – 1465 мг.
Витамины группы В, являясь коферментом обмена щавелевой кислоты, нормализуют обмен оксалата и могут снижать его экскрецию с мочой. Фолиевая кислота не синтезируется в организме, а ее дефицит может приводить к нарушению синтеза нуклеиновых кислот, ДНК и РНК и построению новых клеток. Также в состав препарата входят экстракты листьев толокнянки – 40 мг, листьев крапивы – 30 мг, корня алтея – 20 мг, листьев винограда –20 мг, травы горца птичьего – 20 мг и травы полевого хвоща – 20 мг.
Комплекс растительных экстрактов оказывает противовоспалительное, антиоксидантное действия, направленные на предотвращение воспалительных заболеваний мочевыводящих путей. Эффекты каждой из лекарственных трав, представленной в БАДе Уриналкон, достаточно хорошо изучены с исторической, химической и клинической точек зрения. Эти травы обеспечивают антиоксидантный, противовоспалительный, противоотечный, антимикробный, кровоостанавливающий и иммуностимулирующий эффекты, улучшают внутрипочечный кровоток, усиливают клубочковую фильтрацию, увеличивают диурез, уровень защитных коллоидов, снижают перенасыщение мочи камнеобразующими веществами.
Другим представителем этой группы является Уринацид – комбинированный биологически активный растительный комплекс для профилактики и предотвращения рецидивов МКБ, предназначенный для снижения рН мочи. В состав комплекса Ренессанс. Уринацид входят следующие активные компоненты: метионин 200 мг, никотинамид 10 мг, витамины В6 4 мг, Витамин В2 -1,8 мг, арбутин 3,4 мг.
Метионин – аминокислота, которая эффективно применяется для подкисления мочи; витамины группы В участвуют в нормализации обмена оксалатов и функции печени. Арбутин – несинтезируемый в организме гликозид, при метаболизме которого образуется гидрохинон, являющийся мощным диуретиком и противомикробным средствами.
В состав фитокомплекса входят девять лекарственных растений: экстракт марены красильной – 50,0 мг, экстракт кукурузных рылец – 50,0 мг, экстракт корня одуванчика – 50,0 мг, экстракт корня солодки – 50,0 мг, экстракт листьев петрушки – 40,0 мг, экстракт плодов клюквы – 30,0 мг, экстракт листьев брусники – 30,0 мг, экстракт травы горца птичьего – 15,0мг, экстракт корня лопуха – 15,0 мг. Находящиеся в растениях полифенолы потенциально предотвращают появление мочевых камней [64]. Существуют исследования, подтверждающие подкисляющий эффект марены красильной, клюквы, брусники [65]. Кукурузные рыльца, корень одуванчика, корень лопуха улучшают функциональное состояние печени. Горец птичий, лист петрушки богаты витамином С, обеспечивают антиоксидантый и иммуномодулирующий эффекты, витамин К способствует лучшему усвоению кальция. Таким образом, представленные средства имеют хорошую перспективу применения в практике лечения МКБ.
К обеим БАДам прилагаются лакмусовые индикаторы для контроля изменения рН мочи. Исходя из состава Уринаклон и Уринацид, можно надеяться на эффективное их применение в лечении и метафилактике МКБ. Однако отсутствие клинических исследований позволяет пока только рассчитывать на положительные эффекты. Несмотря на имеющиеся данные об эффектах различных лекарственных растений и активных добавок, комплексные эффекты большинства составляющих неизвестны или не изучены на людях, а отсутствие доказательств не подразумевает отсутствие потенциального вреда. В настоящее время клинический опыт применения этих фитокомплексов ограничен, долгосрочные эффекты неизвестны. Данная ситуация определяет необходимость проведения обширных и длительных клинических исследований. Только клинические испытания могут служить неоспоримым доказательством их эффективности и безопасности.
