Под дизурией традиционно понимают симптомокомплекс, включающий ощущения боли и жжения при мочеиспускании [1–3]. На долю пациентов, обращающихся к врачу по поводу дизурии, приходится от 5 до 15% [2], а распространенность данного состояния среди женщин достигает 25% [4]. Дизурия у мужчин встречается реже [5].
Возникновение дизурии связано с раздражением нервных сенсорных окончаний, расположенных непосредственно в уротелии и подслизистом слое мочевого пузыря, с различными физическими и химическими факторами. Раздражение рецепторов может быть обусловлено как непосредственно механическим воздействием (катетер, камень мочевого пузыря, инородное тело и т.д.), так и действием воспалительных цитокинов инфекционного и неинфекционного генеза (бактериальный, лучевой, химический цистит и др.), в том числе и при заболеваниях соседних органов [6].
Терапия дизурии направлена преимущественно на основное заболевание, например прием антибактериальных препаратов для лечения бактериального цистита. При этом клиницисту необходимо оценивать уровень болевых ощущений при дизурии, принимая во внимание резкое снижение качества жизни пациентов в отсутствие адекватного обезболивания во время начала патогенетического лечения. Урологи для терапии дизурии применяют антихолинергические препараты [7–9], нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) [10] и α-адреноблокаторы [11–13].
Применение НПВС для купирования симптомов ди-зурии обусловлено способностью селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ снижать сократительную активность гладкомышечной мускулатуры мочевых путей, тем самым уменьшая выраженность болевых ощущений [14]. В одном из недавних исследований [15] было проведено сравнение эффективности монотерапии антибактериальными препаратами и их комбинации с НПВС для пациенток с неосложненным циститом и симптомами дизурии. Результаты терапии, проведенной в течение трех дней, продемонстрировали отсутствие значимых различий относительно снижения интенсивности болевых ощущений между двумя группами, однако у пациенток, получавших сочетанную терапию, симптомы дизурии купировались быстрее. Таким образом, аддитивное действие НПВС при некоторых состояниях способно улучшать исходы антибиотикотерапии. Кроме этого ряд исследователей [16–18] отмечают, что женщины с неосложненным циститом могут даже избежать применения антибактериальных препаратов, получая лишь симптоматическую терапию с помощью НПВС. Однако вследствие наличия таких побочных эффектов, как нефротоксичность, негативное действие на желудочно-кишечный тракт и риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений, при использовании ингибиторов ЦОГ-2 необходимо тщательно взвешивать соотношение польза/риск [10].
Антихолинергические препараты уменьшают выраженность симптомов дизурии за счет блокирования мускариновых рецепторов детрузора и снятия спазма [7]. В 2017 г. был опубликован мета-анализ [19], сравнивший эффективность антимускариновых препаратов в виде монотерапии и в сочетании с α-адреноблокаторами для пациентов со стентзависимыми симптомами. Мета-анализ продемонстрировал положительное влияние монотерапии антимускариновыми препаратами в отношении снижения выраженности данных симптомов, однако совместное применение двух исследуемых групп препаратов обеспечивало более выраженный эффект. Таким образом, был сделан вывод, согласно которому α-адреноблокаторы могут усиливать эффективность антимускариновых средств, что полезно для терапии стентзависимых симптомов, одним из которых является выраженная дизурия. Однако в силу того, что холинергические рецепторы обнаруживаются во многих органах, применение этого класса лекарственных средств может быть связано с такими побочными реакциями, как снижение остроты зрения, сухость во рту, запор, задержка мочеиспускания, а также головокружение, сонливость и головные боли [20].
Для купирования симптомов дизурии у мужчин широко применяются α-адреноблокаторы, механизм действия которых обусловлен блокадой постсинаптических α1A-адренорецепторов гладких мышц мочевыводящих путей, в результате чего снижается их тонус. Также существуют данные относительно способности тамсулозина вызывать блокаду проведения болевых импульсов по нервным волокнам С-типа [21]. В работах, посвященных дизурии при хроническом простатите, хорошую эффективность показало сочетание α-адреноблокаторов с антибактериальными лекарственными средствами [22]. Положительное влияние терапией данной группой препаратов также было продемонстрировано в отношении стентзависимых симптомов. За последние годы проведено по крайней мере три мета-анализа [23–25], в которых обсуждались данные рандомизированных контролируемых исследований по оценке стентзависимых симптомов. Из данных научных работ сделан вывод, согласно которому применение α-адреноблокаторов в значительной мере снижает выраженность дискомфорта, связанного с установкой пациенту стента, и может рассматриваться как рациональная терапия для данной категории больных. Тем не менее стоит учитывать, что препараты данной группы развивают максимальный эффект в течение нескольких недель от начала лечения, что ставит под сомнение возможность их применения в случаях, когда необходимо быстрое облегчение состояния.
В подобных условиях перспективным способом улучшения качества жизни пациентов с дизурией может стать назначение препарата феназопиридина – селективного анальгетика для мочевых путей, который снимает жжение, боль, императивность и частоту мочеиспускания, связанных с инфекцией мочевых путей (ИМП), травмой или операцией на мочевых путях, на протяжении первых 24–48 ч терапии [26].
Феназопиридин, также известный как пиридиум (моногидрохлорид 3-фенилазо-2,6-диаминопиридина), является азо-красителем, который был впервые синтезирован в 1914 г.
Вещество представляет собой темно-красный микрокристаллический порошок, малорастворимый в холодной воде и легкорастворимый в горячей воде, спирте и глицерине, создающий кислую реакцию мочи и окрашивающий последнюю в красно-оранжевый цвет [27].
Феназопиридин рекомендовали в качестве антисептика с бактерицидными свойствами для лечения ИМП, вызванных Staphylococcus, Streptococcus и Escherichia coli. В эру развития антибиотиков феназопиридин по своим антибактериальным свойствам уступил им, но продолжал применяться в комбинации с антибиотиками в качестве препарата, купирующего дизурию [28]. В настоящее время на рынке США препарат доступен в различных дозировках и имеет как рецептурный, так и безрецептурный статус [26], а количество выписанных рецептов на феназопиридин в 2016 г. составило более 700 тыс. [29].
Механизм действия. Несмотря на многолетнее применение феназопиридина, его фармакокинетические свойства не полностью изучены. Основным путем метаболизма феназопиридина является гидроксилирование. Исследования вещества на моделях животных показали, что период полувыведения препарата составляет 7,35 ч, сам феназопиридин и его метаболиты быстро выводятся из организма почками на 90% в течение суток, при этом 41% в виде неизмененного вещества и 49% в виде метаболита [20], а само азо-кольцо практически не расщепляется [30].
В исследовании [31] была проведена оценка влияния феназопиридина на активность афферентной иннервации путем прямого измерения скорости проведения нервного импульса по Aδ- и С-волокнам мочевого пузыря на подопытных крысах женского пола породы Спрег-Доули. Активность чувствительных нервов в ответ на постоянное раздражение мочевого пузыря измерялась до введения лекарственных средств, а также после внутривенного применения феназопиридина (0,1–3 мг/кг), лидокаина (0,3–3 мг/кг) или ацетаминофена (1–10 мг/кг). Установлено, что внутривенное введение феназопиридина дозозависимо снижало активность Aδ-волокон, но не оказывало влияния на С-волокна. Ацетаминофен продемонстрировал аналогичный эффект, в то время как лидокаин ингибировал активность как Aδ-, так и C-волокон. Таким образом, был сделан вывод, будто феназопиридин реализует свои клинические эффекты путем прямого ингибирования чувствительных Aδ-волокон.
Феназопиридин: данные по эффективности
Снижение выраженности симптомов дизурии у пациентов с инфекцией нижних мочевых путей. В 1943 г. T. Kirwin et al. [32] провели исследование для оценки эффекта от применения 600 мг феназопиридина (по 2 таблетки 3 раза в день) при урогенитальных инфекциях у 118 пациенток. В анализ были включены больные неосложненными и осложненными нижними ИМП. На фоне приема феназопиридина у 65 (55,1%) пациенток имело место существенное уменьшение выраженности симптомов и снижение количества организованного мочевого осадка. Терапию феназопиридином пациентки переносили хорошо, токсических эффектов отмечено не было [33].
В 1970 г. P. Trickett провел исследование [34], сравнив феназопиридин с плацебо (метиленовым синим), в которое были включены 98 пациентов с клиническими признаками острой ИМП. Группа феназопиридина продемонстрировала более высокий уровень эффективности в отношении оцениваемых параметров – ноктурии, императивности мочеиспускания и чувства жжения. Профили безопасности обоих препаратов были идентичными, побочных эффектов отмечено не было. Однако необходимо учитывать тот факт, что пациенты обеих групп получали дополнительную терапию антибактериальными препаратами, что не нашло никакого отражения в интерпретации полученных результатов.
В 1975 г. S. Gould [35] выполнил сравнительную работу по оценке влияния феназопиридина и спазмолитика флавоксата на симптомы дизурии, связанной с циститом, простатитом или уретритом. Флавоксат вызывал более выраженный клинический ответ по сравнению с феназопиридином (80% пациентов против 56% соответственно) и обладал лучшей переносимостью, хотя разница в частоте развития побочных эффектов не была статистически значимой. Отдельному анализу были подвергнуты данные пациентов с простатитом – положительный клинический ответ в группе феназопиридина был зарегистрирован в 31% наблюдений, в группе флавоксата – в 66%. Тем не менее достоверность полученных результатов может быть подвергнута критике вследствие того, что дизайн исследования предусматривал возможность приема антибактериальной или анальгетической терапии, однако не учитывал эффект от использования данных лекарственных средств на конечные результаты.
Другое исследование, проведенное в 2000 г., имело дизайн рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования IV фазы по изучению однократных доз [36]. В него вошли 76 женщин с неосложненным течением ИМП и наличием симптомов дизурии. Тридцать пять пациенток получали феназопиридин, 41 – плацебо. В течение 6 ч после приема препаратов женщины находились под наблюдением в исследовательском центре, где с помощью визуальной аналоговой шкалы проводилась оценка количества императивных позывов на мочеиспускание, объема мочеиспускания и степени облегчения симптомов дизурии. Исчезновение дизурии после однократного применения феназопиридина отметили 14 (40%) женщин, из них у 10 (71,4%) симптомы дизурии в последующем не появлялись. В группе плацебо аналогичный результат был получен в 3 (7,3%) наблюдениях (p=0,0008). При оценке безопасности терапии в группе феназопиридина зафиксировано 5 побочных эффектов у 4 пациенток (тошнота или рвота, изжога и боль внизу живота). В группе плацебо у 4 пациенток отмечено развитие в совокупности 7 побочных эффектов, таких как тошнота или рвота, головная боль, зуд, покраснение и сыпь на верхних конечностях и грудной клетке, а также развитие почечной инфекции. Таким образом, был сделан вывод: феназопиридин демонстрирует выраженный клинический эффект в отношении облегчения симптомов дизурии, связанной с ИМП, а также обладает благоприятным профилем безопасности.
Рациональное дополнение к антибиотикотерапии. Эффективность феназопиридина в качестве адъювантной терапии с антибиотиками при лечении неосложненных ИМП была продемонстрирована C. Deepalatha et al. [37] в рандомизированном открытом исследовании, проведенном на 80 пациентах, мужчинах и женщинах старше 18 лет с неосложненной ИМП и симптомами дизурии. Включенные в исследование пациенты были разделены на три группы: терапия феназопиридином (n=35), терапия феназопиридином и доксициклином или ципрофлоксацином (n=25), терапия цистоном по 2 таблетки в течение 2 суток (n=20).
В первой и второй группах применяли по 200 мг феназопиридина 3 раза в день на протяжении двух дней (48 ч) с момента постановки диагноза. Оценку выраженности симптомов дизурии проводили посредством анкетирования пациентов до лечения, а также через 24 и 48 ч от начала терапии. Спустя 48 ч от начала лечения снижение выраженности жжения при мочеиспускании отметили 25 (73%) пациентов из первой группы и 23 (91%) – из второй.
В третьей группе на облегчение симптомов указали 10 (53%) пациентов. Кроме того, вторая группа продемонстрировала более выраженное снижение интенсивности боли (89% пациентов) и жжения при мочеиспускании (83%), а также боли в области поясницы (80%) по сравнению с двумя другими группами. Данное исследование показало, что наиболее выраженное уменьшение дизурии наблюдалось при сочетанной терапии феназопиридином с антибиотиком, что подтверждает эффективность феназопиридина в качестве средства для облегчения боли и жжения при неосложненной ИМП.
Другая группа исследователей провела работу по оценке эффекта от сочетанного применения феназопиридина и ципрофлоксацина на 24 здоровых добровольцах мужского пола [38]. Исследование имело дизайн двойного слепого перекрестного рандомизированного сравнения двух методов лечения в двух периодах и двух последовательностях. Добровольцы принимали одну дозу ципрофлоксацина 500 мг per os в виде монопрепарата или в сочетании с феназопиридином с последующим отбором образцов крови в течение 12 ч и исследования сыворотки методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Анализ фармакокинетических показателей показал, что применение феназопиридина одновременно с ципрофлоксацином увеличивает биодоступность последнего, что может иметь дополнительную пользу при лечении пациентов.
В исследовании [39] оценивалась эффективность феназопиридина в комплексной терапии с антибиотиками группы фторхинолонов [39]. Были пролечены 68 пациенток с острым неосложненным и рецидивирующим циститом в моменты обострения. Пациентки предъявляли жалобы на боль и жжение при мочеиспускании, императивные позывы и учащенное мочеиспускание. Результатом применения феназопиридина в комплексном лечении было быстрое селективное анальгетическое действие на мочеполовой тракт и купирование беспокоящих симптомов.
Снижение дискомфорта вследствие установки стента. Несмотря на широкое применение мочеточниковых и простатических стентов в лечении урологических больных, около 80% пациентов испытывают боль и дискомфорт после их установки [40]. R. Norris et al. [41] в проспективном двойном слепом рандомизированном исследовании с участием 60 пациентов, которым был установлен стент, сравнили эффективность и безопасность феназопиридина и оксибутинина (м-холинолитик) с плацебо. Пациентам были выданы немаркированные капсулы исследуемых препаратов и пероральный наркотический анальгетик, который следовало принимать только в случае необходимости дополнительного обезболивания. По итогам исследования группа феназопиридина сообщила о меньшей частоте развития гематурии на 1-й день после операции по сравнению с группой плацебо, а группа оксибутинина реже применяла наркотические анальгетики. В целом исследование продемонстрировало отсутствие статистически значимых различий между всеми тремя группами лечения, что, вероятнее всего, было связано с малым размером выборки.
Облегчение боли при катетеризации мочевого пузыря. Катетеризация мочевого пузыря на постоянной основе может вызывать сильную боль и дискомфорт, обусловленные спазмом мочевого пузыря, что значительно снижает качество жизни пациента [42]. Применение феназопиридина способно облегчить боль, вызванную установкой катетера [20].
Феназопиридин: данные по безопасности. Наиболее типичные побочные эффекты от применения феназопиридина включают головную боль, кожную сыпь, зуд и головокружение.
Однако при неправильном использовании препарата, например при превышении рекомендованных доз свыше 1000 мг в сутки, а также при самопроизвольном увеличении продолжительности лечения без контроля врача возможно развитие таких серьезных осложнений, как острая почечная недостаточность, печеночная недостаточность, тяжелая гемолитическая анемия и метгемоглобинемия [43–48]. Поиск в базе данных PubMed выявил приблизительно два десятка статей с описанием отдельных случаев развития метгемоглобинемии, большинство из которых происходило на фоне значительной, вплоть до 8 г за курс лечения, передозировки лекарственного препарата [43, 49–65], а также ряд случаев развития острой почечной недостаточности [53].
При беременности препарат следует назначать по строгим показаниям и только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. По шкале возможных рисков для плода из-за применения лекарств беременными женщинами FDA классифицирует феназопиридин как препарат категории В.
За рубежом в рамках перинатальной наблюдательной программы был проведен мониторинг 50 282 диад мать–дитя, среди которых был зарегистрирован прием феназопиридина в 1109 случаях в течение всей беременности и в 219 – в первом триместре. Результаты показали отсутствие увеличения частоты возникновения серьезных пороков развития плода или каких-либо других неблагоприятных эффектов [66].
Заключение. Дизурия служит источником сильного дискомфорта, фрустрации и потери уверенности в себе, что влияет на физическое и психическое здоровье пациента, значительно снижая качество его жизни. В связи с тем что выбор лекарственных средств для купирования данного состояния на сегодняшний день довольно ограничен, практикующему врачу необходимо быть знакомым со всеми предлагаемыми методами лечения, чтобы иметь возможность индивидуального подбора терапии в каждом конкретном случае. Таким образом, появление в России препарата феназопиридин сможет расширить арсенал инструментов уролога для симптоматической терапии дизурии, в том числе при цистите, инородных телах мочевого пузыря, у больных с установленным катетером или катетером-стентом, а также у пациентов после оперативного лечения заболеваний мочевого пузыря, сопровождающихся выраженной дизурией.
