Цель данного обзора – анализ и систематизация результатов исследований относительно современных и перспективных методов диагностики почечного повреждения у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом.
Возможности и ограничения различных методов диагностики рефлюксной нефропатии (РН)
Современные методы исследования
Для диагностики РН применяются как лабораторные, так и инструментальные методы исследования. Среди инструментальных методов наиболее чаще используется экскреторная урография и статическая нефросцинтиграфия (СНСГ) с димеркаптосукциновой кислотой (DMSA). Именно на основании результатов этих методов еще в 1984 г. J. M. Smellie была предложена классификация РН, которая остается актуальной и в настоящее время.
Так, классификация РН, по данным экскреторной урографии, включает:
- А-стадия − умеренно выраженное склерозирование, но не более 2 очагов нефросклероза;
- Б-стадия − более 2 очагов, но между ними неизмененная паренхима;
- С-стадия − диффузное истончение паренхимы, дилатация полостной системы и уменьшение размеров почек;
- Д-стадия − резкое снижение или отсутствие функции почки.
Классификация РН, по данным СНСГ, включает:
- 1-й тип − наличие не более 2 очагов;
- 2-й тип − более 2 очагов с неизмененной паренхимой между ними;
- 3-й тип − генерализованное изменение почечной ткани с уменьшением размеров;
- 4-й тип − конечная стадия вторичного сморщивания с менее 10%-ной функционирующей паренхимой.
Важным является тот факт, что 1-й и 2-й типы РН соответствуют компенсаторной гиперфильтрации оставшихся нефронов и не сопровождаются изменениями стандартных биохимических показателей нарушения почечной функции (креатинин, мочевина) [1]. Повышение данных маркеров в крови возможно только при 3-м типе РН, которая соответствует необратимой стадии декомпенсации процесса гиперфильтрации и свидетельствует о гибели более 70% нефронов.
Таким образом, очевидна необходимость в диагностике начальных изменений структуры почечной паренхимы для возможности мониторинга почечной функции и своевременного решения вопроса о нефропротективной терапии. При этом многие авторы полагают, что СНСГ с DMSA эффективна только для диагностики острой фазы воспаления в почках или идентификации уже сформировавшихся рубцов, что ограничивает возможности данного метода [2]. Кроме того, такие недостатки метода, как потребность в госпитализации для детей младшей возрастной группы, необходимость в ряде случаев анестезиологического пособия, сложность дифференцировки имеющихся рубцов от острой фазы воспалительного процесса, особенно на фоне дисплазии почечной паренхимы, лучевая нагрузка,
дополнительно ограничивают его диагностическую значимость [3]. Несмотря на то что данный вид обследования является «золотым» стандартом диагностики почечных рубцов, отличить врожденную форму РН от приобретенной также не представляется возможным [4]. В то же время многими исследователями указывается, что проведение сцинтиграфии для всех детей с фебрильными формами инфекции мочевыводящих путей (МВП) для диагностики ранних изменений в почках, особенно для детей первого года жизни, считается некорректным. Поэтому важно понимать необходимость поиска неинвазивных высокочувствительных и специфичных методов ранней диагностики почечного рубцевания у детей [5].
Перспективные методы исследования
В настоящее время большое внимание уделяется ранним и неинвазивным методам диагностики почечного повреждения у детей с обструктивными уропатиями. В 2019 г. группой зарубежных исследователей проведен детальный анализ двух многоцентровых проспективных исследований детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом (ПМР): RIVUR (Randomized Intervention for Children With Vesicoureteral Reflux) и CUTIE (Careful Urinary Tract Infection Evaluation). В ходе анализа установлено, что с увеличением частоты эпизодов инфекции МВП повышался риск почечного рубцевания [6]. Так, установлено, что вероятность формирования почечных рубцов после второго эпизода фебрильной инфекции МВП была в 11,8, после третьего – в 13,7 раза выше, чем после первого. Важным выводом данной работы заключался в необходимости поиска биомаркеров, позволяющих быстро и достоверно идентифицировать детей, подверженных высокому риску рецидивирующей инфекции МВП. Кроме того, подчеркнута необходимость дальнейших исследований, направленных на детальное изучение патогенеза РН у детей с рефлюксом и повторными эпизодами острого воспаления МВП [6].
Таким образом, в настоящее время сохраняется острая потребность в поиске и создании платформы высокочувствительных и специфических маркеров для определения не только риска формирования РН, но и характера течения, а также дальнейшего прогноза в каждом конкретном случае.
В литературе представлено немало работ по изучению роли различных маркеров, претендующих на роль основных предикторов почечного повреждения у детей с врожденными пороками развития МВП. Принимая во внимание сложность и многогранность патогенеза РН, следует четко понимать важность и целесообразность определения диагностической значимости различных комбинаций из про-, противоспалительных, просклеротических, ангиогенных цитокинов, а не отдельно взятого маркера. Таким образом, продолжается активный поиск оптимального спектра биомаркеров для диагностики начальных этапов формирования РН и мониторинга морфофункционального состояния почечной паренхимы в динамике течения патологии.
Маркеры воспаления и склероза
С учетом ведущей роли инфекционного фактора в формировании РН масса исследований направлена на изучение различных провоспалительных цитокинов в качестве предикторов раннего почечного повреждения. В последнее десятилетие активно изучается такой фактор, как MCP-1 (monocyte chemotactic peptide-1 expression − моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1). Интерес к данному фактору обусловлен его многогранными эффектами, каждый из которых служит объектом изучения массы работ. Известно, что MCP-1 может и выступать непосредственно триггером персистирующего интерстициального воспаления, и действовать опосредованно – через ферментные системы.
Так, по мнению John M. Rosen, Ryan E. Yaggie, Patrick J. Woida et al. (2018), данный фактор представляет собой белок, принимающий активное участие в мобилизации моноцитов из красного костного мозга, их направленную миграцию в зону воспаления с последующей дифференцировкой в макрофаги. Свое действие MCP-1 осуществляет путем связывания с CCR2 (chemotactic cytokine receptor 2 −
рецепторами хемотаксического цитокина-2), экспрессия которых максимальна в области повреждения [7]. Работы последних лет доказали, что ингибирование MCP-1 или его рецепторов ослабляло интенсивность воспалительной реакции [8]. Авторы подчеркнули возможность такой терапевтической стратегии у пациентов с инфекцией МВП [8].
В свою очередь Margien G. S. Boels, Angela Koudijs, M. Cristina Avramut et al. (2017) рассматривали MCP-1 как фактор, активирующий эндотелиальный гликокаликс-разрушающий фермент − гепараназу, что нарушало работу гломерулярного барьера с последующей массивной альбуминурией [9]. В свою очередь протеинурия, обладая токсическим эффектом, приводила к перегрузке тубулоэпителиальных клеток (ТЭК), поддерживая дальнейшее повреждение нефрона. Таким образом, реализовался некий замкнутый цикл, запускающим элементом которого был МСР-1. Медикаментозное ингибирование данного цитокина в эксперименте на мышах способствовало снижению активности гепараназы и восстановлению эндотелиальной дисфункции гломерулярного аппарата. В заключение авторы также предположили возможное расширение терапевтического потенциала при диабетической нефропатии за счет блокировки MCP-1 [9].
Наряду с МСР-1 особое значение в литературе отводится профиброгенному фактору TGF-β1 (transforming growth factor beta − трансформирующий фактор роста бета) как основному регулятору ремоделирования экстрацеллюлярного матрикса. Зачастую комбинация именно МСР-1 и TGF-β1 выбирается исследователями для оценки состояния почечной паренхимы при различных состояниях. Так, в 2019 г. Nazlı Dilay Gültekin, Meryem Benzer, Şebnem Tekin-Neijmann установили, что уровни сывороточных MCP-1 и TGF-β1 у детей при вторичном (на фоне ПМР) и первичном пиелонефрите были в 2,5 и 2,8 раза выше соответственно [10]. По всей видимости, нарушение уродинамики имело определяющее значение в развитии и поддержании воспалительного процесса в МВП [11].
Кроме того, имеются работы, рассматривающие TGF-β1 не только в качестве маркера ранней диагностики почечного повреждения, но и как некую терапевтическую мишень. Так, Xianghua Liu, Ning Sun, Nan Mo et al. (2019) доказали, что кварцетин (флавоноид), снижая экспрессию TGF-β1 на тубулярных клетках, блокировал их трансдифференцировку в активные миофибробласты. Установлено, что снижение темпов накопления компонентов ЭЦМ может быть основой нового направления в лечении и профилактике заболеваний, сопровождающихся формированием почечных рубцов [12].
Помимо TGF-β1 в литературе появляются работы по применению других факторов роста для ранней диагностики почечного повреждения. Так, Liang Wu, Xiao-Qian Li, Tanvi Goyal et al. (2018) определили, что уровни EGF (epidermal growth factor − эпидермального фактора роста) и MCP-1 в моче могут стать полезными маркерами для мониторинга состояния почечной паренхимы после эндоскопического лечения пациентов с ПМР. EGF − цитокин, обеспечивающий регуляцию роста почечной паренхимы, ее гемодинамику, а также тубулярный метаболизм и синтез эйкозаноидов [13]. Хотя эндоскопическое лечение эффективно для ликвидации рефлюкса и купирования острого воспалительного процесса в МВП, сохранение высоких уровней данных цитокинов в моче при длительном наблюдении позволило предположить, что одной только операции не достаточно для купирования воспаления и снижения риска почечного рубцевания [14]. По всей видимости, в данной ситуации имело место латентное течение пиелонефрита, что требовало дальнейшего мониторинга состояния почечной паренхимы и, по всей вероятности, назначения длительной противовоспалительной и ренопротективной терапии.
N. D. Gültekin, M. Benzer, Ş. Tekin-Neijmann (2019) в свою очередь особое значение уделили изучению мочевого уровня CTGF (connective tissue growth factor – фактор роста соединительной ткани), который был повышен у детей с ПМР независимо от наличия рубцов в почках. Увеличение CTGF в моче даже в отсутствие рубцов в почках позволило авторам интерпретировать это как начальный этап формирования РН [15].
Несмотря на важность получаемых результатов, требуются работы, подтверждающие или опровергающие эти данные, а также исследования по установлению чувствительности и специфичности каждого из цитокинов при РН.
Среди потенциальных маркеров почечного повреждения в настоящее время большое внимание также уделяется изучению NGAL (neutrophil gelatinase-associated lipocalin − липокалин, связанный с нейтрофилом желатиназой). Данный цитокин в литературе рассматривается как маркер не только острой, но и латентной фаз воспаления, а также как предиктор почечного рубцевания.
Так, Wenjun Shang, Zhigang Wang (2017) показали, что NGAL, являясь маркером повреждения проксимальных канальцев, тесно связан с острым почечным повреждением (ОПП). Поскольку NGAL в моче появляется раньше, чем другие цитокины, его следует рассматривать как новый и эффективный индикатор ОПП [16]. Полученные данные были подтверждены и другими работами. Byung Kwan Kim, Hyung Eun Yim, Kee Hwan Yoo (2017) также регистрировали повышение сывороточного уровня данного цитокина у детей с острой фазой пиелонефрита, что указывало на его определяющую роль в прогнозировании данного состояния [17]. При этом такие белки острой фазы воспаления, как С-реактивный белок и прокальцитонин, не имели диагностической значимости для данной категории пациентов.
Наряду с этим в последнее время в литературе появляются работы, указывающие на важную роль данного фактора в диагностике не только острой, но и латентной фаз воспалительного процесса в МВП. Catherine S. Forster, Prasad Devarajan (2017) установили, что повышенный сывороточный уровень NGAL свидетельствовал об активном течении воспалительного процесса, тогда как повышенный мочевой уровень – о его скрытом течении и субклиническом, возможно начальном, этапе почечного рубцевания [18]. Эти данные были неоднократно подтверждены [19, 20].
В частности, I. Jagadesan, I. Agarwal, S. Chaturvedi et al. (2019) показали, что мочевой уровень NGAL выше 27 нг/л − чувствительный и специфический маркер для диагностики и прогнозирования только латентной формы воспаления в МВП у детей [20].
Также имеются работы, которые доказали, что повышенный сывороточный уровень NGAL не только служил признаком острого или латентного воспаления, но и прямо указывал на наличие рубцов в почке [21]. В одном из исследований установлено, что у детей на ранних этапах формирования РН мочевой уровень NGAL был достоверно выше, чем KIM-1 (kidney injury molecule − молекулы повреждения почек-1) и L-FABP (L-type fatty acid-binding protein − белок, связывающий жирные кислоты печени) [22]. Однако этому противоречили результаты другого исследования по поиску оптимального биомаркера почечного рубцевания. Так, у детей после перенесенной фебрильной формы инфекции МВП в ходе определения мочевых уровней β2-микроглобулинов, N-ацетил-β-D-глюкозаминидазы, NGAL, L-FABP и ангиотензиногена установлено, что только значения ангиотензиногена были достоверно выше у пациентов с почечными рубцами по сравнению с пациентами без них [5]. Сходное исследование проведено Sohsaku Yamanouchi, Takahisa Kimata , Jiro Kino et al. (2018), которые после определения мочевой экскреции NAG (N-ацетил-β-D-глюкозаминидазы), β2-микроглобулина, NGAL, L-FABP и C-megalin (полноразмерный мегалин) доказали, что только уровень C-megalin был значительно повышен у пациентов с почечными рубцами [23]. C-megalin – полноразмерный гликопротеин (600 кДа) и член семейства рецепторов липопротеинов низкой плотности, который экспрессируется на проксимальных канальцах и обеспечивает метаболизм витамина D. Увеличение потери мегалина могло быть связано с уменьшением его почечной экспрессии в условиях «метаболической нефронной нагрузки» при повреждении почек, в частности при рубцевании [24].
Таким образом, несмотря на столь противоречивые данные относительно описанных цитокинов, неоспоримо их участие в развитии воспалительного процесса в МВП и формировании почечных рубцов. Тем не менее требуется достаточная доказательная база для возможности использования данных факторов в качестве предикторов раннего почечного повреждения.
Маркеры гипоксии
В настоящее время особое значение уделяется изучению маркеров гипоксии, которые рассматриваются с трех основных позиций: возможной ранней диагностики почечных рубцов, прогнозирования темпа почечного рубцевания в динамике течения патологии, и развития ОПП, как осложнения нефропротективной терапии.
Известно, что относительная гипоксия является неотъемлемым условием некоторых физиологических процессов, в частности нефрогенеза [25]. При патологии снижение концентрации кислорода ниже заданного диапазона также способствует активному синтезу HIF (Hypoxia-inducible factor 1-alpha − факторы, индуцируемые гипоксией), что приводит к стимуляции тубулогенеза. HIF − гетеродимер, состоящий из нескольких субъединиц (HIF-1α, HIF-1β, HIF-2α, HIF-2β, HIF-3). Кроме того, концентрируясь в метанефрогенной ткани, HIF запускают синтез различных факторов роста, в том числе VEGF (vascular endothelial growth factor − фактор роста эндотелия сосудов) [25]. Именно VEGF, в частности VEGF-А (главный представитель семейства VEGF), обеспечивает постоянство интерстициального пространства почек. Так, VEGF, воздействуя через VEGFR-2 (специфические рецепторы тубулярных клеток), обеспечивает быструю пролиферацию проксимальных ТЭК в ответ на почечное повреждение [26].
Что касается первой позиции, то Y. Zhang, D. Nakano, Y. Guan (2018) установили повышенную экспрессию VEGF в почечной паренхиме, которая свидетельствовала о снижении гипоксии и замедлении процесса рубцевания [27]. Также Kyoung Hye Kong, Hyung Jung Oh, Beom Jin Lim et al. (2017) в ходе экспериментальной работы показали, что на начальной стадии хронической болезни почек (ХБП) у трансгенных мышей активация HIF-2α усиливала экспрессию мРНК, фибронектина и коллагена типа 1, связанного с активацией митоген-активируемой протеинкиназы р38 на ТЭК. Данные изменения приводили к прогрессированию почечного рубцевания и нарушению функции почек. И напротив, на поздней стадии формирования ХБП активация HIF-1α и -2α способствовала нормализации почечной гемодинамики и регрессу почечного рубцевания за счет повышенной экспрессии VEGF на проксимальных ТЭК [28].
Относительно второго принципа, а именно роли факторов гипоксии в прогнозировании темпов почечного рубцевания, M. Coban, A. Inci (2018) было доказано, что повышение сывороточных уровней VEGF и ангиопоэтина-1 и -2 происходило только на начальной стадии ХБП [29]. Установленные изменения свидетельствовали об обратимости патологического процесса. При этом начиная с 3-й стадии ХБП уровни этих маркеров не повышались, что указывало на прекращение ангиогенеза в условиях прогрессирующего гломерулосклероза. По мнению авторов, полученные данные могут помочь в мониторинге течения патологии и прогнозировании исходов [29]. Однако стоит отметить, что результаты этой работы несколько противоречат данным, изложенным в рамках первого принципа.
При рассмотрении третьего принципа H. Mao, C. Jiang, L. Xu (2020) экспериментально доказали, что при развитии ОПП отмечено резкое повышение в сыворотке крови HIF и VEGF-А как основных регуляторов оксидативного стресса [30]. Также A. Zarjou, L. M. Black, S. Bolisetty (2019) установили, что в ответ на ОПП также активируется процесс лимфангиогенеза, что сопровождается повышением сывороточных и мочевых уровней VEGF-C и VEGF-D. Авторы предположили, что данные факторы могут не только выступать в качестве биомаркеров ОПП, но и определять дальнейший прогноз патологии [31].
Немаловажно, что основная часть исследований по изучению роли гипоксических факторов в формировании нефропатии носит экспериментальный характер и преимущественно посвящена нефропатиям диабетического и необструктивного генеза. Работ по изменению гемодинамики почечной паренхимы в условиях нарушенной уродинамики в литературе крайне мало. Кроме того, имеются лишь единичные исследования по одномоментному изучению роли различных факторов воспаления, фиброза и гипоксии в формировании РН [32].
Маркеры будущего и возможные терапевтические мишени
В последние годы идет активный поиск новых маркеров почечного повреждения. Balakrishna Bandari, Seema Pavaman Sindgikar, Soma Santosh Kumar et al. (2019), изучая механизмы рубцевания почечного аллотрансплантанта, указали, что биомаркерами будущего следует рассматривать продукты оксидативного стресса, активации сигнальных путей Smad, Wnt и Hedgehog, окисления жирных кислот [33].
Известно, что сигнальная система Smad ([small worm phenotype] and Drosophila MAD [Mothers Against Decapentaplegic]) играет центральную роль в регуляции TGF-β1 [34]. Последний, являясь ключевым медиатором почечного повреждения, обладает не только провоспалительным, но и противовоспалительным эффектом. По всей видимости, это и объясняло неэффективность ренопротективной терапии, основанной на ингибировании непосредственно TGF-β1 [35]. Учитывая это, в последнее время особое внимание уделяется не столько эффектам маркера, сколько контролю за их реализацией на генетическом уровне. SMAD-белки − факторы транскрипции, которые, транслоцируясь в ядро клетки и выступая в качестве коактиватора или корепрессора, обеспечивают регуляцию транскрипции TGFβ-зависимых генов. Установлено, что активация Smad3 приводила к выраженному профибротическому эффекту, тогда как активация Smad2 и Smad7 – к регрессу воспаления и снижению темпов почечного склерозирования. Lin Chen, Tian Yang, De-Wen Lu et al. (2018) доказали, что ингибирование Smad3 и активация Smad2 и Smad7 могут рассматриваться как перспективная модель ренопротективной терпии и изменять подход к лечению ХБП [34]. Однако требуется ряд исследований, подтверждающих установленные данные. Кроме того, существует потребность в аналогичных исследованиях при обструктивных нефропатиях.
Особое внимание в литературе последних лет уделяется процессу апоптоза и его регуляции. Так, ASK1 (apoptosis signal-regulating kinase 1 − регулирующая сигнал апоптоза киназа 1, также известная как митоген-активируемая протеинкиназа 5 [MAP3K5]) является членом семейства митоген-активированных протеинкиназ [36]. Именно данный фактор участвует в регуляции апоптоза, индуцированного оксидативным стрессом. В свою очередь последний служит результатом гипоксии и воспаления. Доказано, что активация ASK1 приводит к индукции процесса воспаления и почечного повреждения на гломерулярном и тубулярном уровнях. John T. Liles, Britton K. Corkey, Gregory T. Notte et al. (2018) установили, что использование GS-444217 − специфического ингибитора ASK1, ослабляло воспаление и снижало прогрессирование почечного рубцевания за счет уменьшения протеинурии. Данные изменения были подтверждены экспериментально [36]. Также выявлено, что комбинация данного вещества и ингибиторов ангиотензин-превращающего фактора – многообещающая терапевтическая модель при тяжелых повреждениях почечной паренхимы. Однако данное исследование проведено с целью создания модели управления только диабетической нефропатией. Важность и перспективность полученных данных предопределяет необходимость дальнейших исследований в рамках вопроса диагностики и лечения нефропатий иного генеза, в частности рефлюксной.
Следует отметить, что в работах последних лет активно изучается роль ST2 в прогнозировании почечного рубцевания у детей после перенесенной инфекции МВП [37]. ST2 − стимулирующий фактор роста, экспрессируемый геном 2, член семейства рецепторов интерлейкина-1, ответственный за реализацию стресса и формирование рубцов. Так, установлено, что по сравнению с сывороточными уровнями таких цитокинов, как интерферон-γ, интерлейкин-6, интерлейкин-10, рецептор растворимого фактора некроза опухоли 1 и TGF-β, уровень ST2 был достоверно выше в группе детей с наличием почечных рубцов. Чувствительность и специфичность для данного маркера составили 92,9% по сравнению с другими цитокинами, чьи показатели не превышали 64,3%. Авторы сделали вывод: данный фактор можно использовать для прогнозирования почечного рубцевания у детей после перенесенной инфекции МВП. Однако полученные результаты требуют детального изучения данного фактора, а также механизмов его регуляции.
Поскольку центральными звеньями в патогенезе рефлюксной нефропатии считаются подоциты и проксимальные ТЭК, группой авторов предложено проведение иммуногистохимического метода определения индикаторов их раннего повреждения на модели гломерулосклероза у мышей. Были выбраны антиген WT1 (Wilms Tumor antigen 1 – антиген опухоли Вильмса) и С44 (адгезивная молекула). Установлено, что повышенная гломерулярная экспрессия WT1 свидетельствовала о потере подоцитов с последующей токсической протеинурией, тогда как повышенная гломерулярная экспрессия С44 – о гипертрофии и гиперплазии проксимальных ТЭК с последующей гиперпродукцией провоспалительных и фиброгенных цитокинов. Полученные данные указывали на запуск и прогрессирование процесса рубцевания в почках, а также на необходимость создания программ ранней диагностики и прогнозирования течения РН [38].
Среди новых и перспективных маркеров РН следует рассматривать также MIF (macrophage migration inhibitory factor − фактор, ингибирующий миграцию моноцитов).
В ходе эксперимента на мышах установлено, что ингибирование периферической экспрессии MIF приводило к снижению уровня циклина-1 в ТЭК с последующим их апоптозом [39]. Активация воспалительного процесса на этом фоне, прогрессирование почечного рубцевания позволили предположить, что фармакологического вмешательство с применением агонистов MIF могло бы расширить возможности ренопротективной терапии. Однако в настоящее время данные исследования находятся на доклиническом этапе [39].
В 2019 г. группой зарубежных исследователей был также изучен новый медиатор воспаления – PTX-3 (Pentraxin-3 – Пентраксин-3). Доказано, что данный цитокин повышался в моче только у детей с почечными рубцами после перенесенного вторичного обструктивного пиелонефрита (на фоне ПМР). Авторы сделали вывод о возможности использования данного фактора для прогнозирования формирования РН у детей после перенесенного пиелонефрита [40]. Однако остается неясным, насколько PTX-3 является ранним маркером РН. Требуется ряд работ, подтверждающих и конкретизирующих полученные данные.
Несмотря на то что в литературе накоплено немало работ, посвященных нефропатиям различного генеза, до настоящего времени достоверно не установлено оптимального биомаркера или спектра биомаркеров для ранней диагностики, мониторинга и прогнозирования течения РН [41]. Кроме того, первая разработанная система блокады ренин-ангиотензин-альдестероновой системы (ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов), несмотря на возрастные ограничения и ряд побочных эффектов, пока остается единственной, клинически доказанной и эффективной в управлении состоянием почечной паренхимы при РН.
Рефлюксная нефропатия у детей занимает первое место среди причин такой социально значимой проблемы, как ХБП. Несмотря на сложность и многогранность патогенеза РН, к настоящему времени накоплен достаточный объем знаний, объясняющий характер течения патологии и ее возможные исходы. При этом технические особенности, возрастные ограничения, сложность в верификации регистрируемых изменений, радиологическая нагрузка имеющихся способов регистрации почечного повреждения диктуют необходимость поиска новых высокоинформативных и доступных методов. Детальное изучение эффектов различных про-, противовоспалительных, профиброгенных цитокинов, маркеров гипоксии привело исследователей к единому мнению о возможности использования данных факторов для ранней диагностики, мониторинга и прогноза почечного повреждения. Однако противоречивые результаты исследований относительно отдельно взятых цитокинов не позволяют специалистам прийти к единой точке зрения по созданию оптимальной диагностической панели начальных этапов РН. По той же причине появляющиеся все новые потенциальные мишени ренопротективной терапии пока остаются в рамках экспериментальной части. Возможно, изучение именно спектра различных цитокинов при данной патологии позволит разработать и внедрить в практику неинвазивные методы ранней диагностики РН, а также изменить подход к разработке оптимальных схем ренопротективной терапии детей.
