Введение. В современной медицинской практике катетеризация мочевого пузыря не только является распространенной манипуляцией среди пациентов урологического профиля, но и проводится в обязательном порядке в отделениях интенсивной терапии и реанимации, а также перед началом оперативного вмешательства. При этом частота развития осложнений в виде катетер-ассоциированной инфекции мочевыводящих путей (КАИМП) составляет 80% от всех нозокомиальных инфекций урологического профиля, что в значительной степени увеличивает длительность пребывания пациента в стационаре и приводит к ряду негативных последствий в момент манифестации и в отдаленном периоде [1]. Наиболее распространенными возбудителями КАИМП являются грамотрицательные палочки семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonadaceae, грибы рода Candida, устойчивость к антибактериальным препаратам которых за последние десятилетия многократно выросла [2, 3].
При катетеризации мочевого пузыря происходит повреждение его слизистой, что увеличивает адгезию микроорганизмов [4]. Недавние исследования показали, что местная травматизация, вызванная катетеризацией, приводит к высвобождению фибриногена, который не только накапливается в мочевом пузыре, но и откладывается на самом катетере. Важно отметить, что концентрация фибриногена увеличивается кратно дням катетеризации [5]. Некоторые уропатогены (E. faecalis, Staphylococcus aureus и Candida albicans) имеют фибриноген-связывающие белки, благодаря которым возможна адгезия микроорганизмов на субстрат [3]. Однако рост микроорганизмов происходит и в отсутствие фибриногена, особенно в условиях наличия небольшого объема (15–30 мл) остаточной мочи, непременно находящейся под удерживающим баллоном мочевого катетера. C. L. Parsons пришел к выводу, что длительная катетеризация не только приводит к стойкому воспалению, но и связана с развитием пролиферативных изменений слизистой мочевого пузыря, включая плоскоклеточную карциному [6].
В мочевом пузыре и на поверхности катетера микроорганизмы образуют биопленки, представляющие собой скопление бактериальных клеток с общим внеклеточным матриксом, которые надежно защищены экзополимерной матрицей. Биопленки защищают бактерии от проникновения антибактериальных препаратов, антисептиков и смывания током мочи [7, 8]. Изначально возможность коммуникации микроорганизмов между собой не признавалась, однако в 1944 г. Эвретт Гринберг установил наличие межклеточного взаимодействия между бактериями одного вида или подвида. Ученые пришли к выводу, что оно осуществляется за счет сигнальных молекул, а сам процесс получил название «чувство кворума» (quorum sensing). Дальнейшее развитие микробиологии позволило установить, что процесс кворум-сенсинга осуществляется посредством низкомолекулярных сигнальных молекул, аутоиндукторов, способных диффундировать через клеточную стенку бактерий и связываться с рецепторными регуляторными белками, приводя к их активации [9]. Комплекс рецепторного белка и аутоиндуктора взаимодействует с промоторными областями генов, что запускает индукцию экспрессии этих генов, в том числе таких факторов, как образование биопленки и вирулентность. Такая коммуникация обеспечивает бактериям значительное преимущество в выживании как в организме человека, так и в окружающей среде. Изучение чувства кворума открывает возможности для новых стратегий антибактериальной терапии [10].
По данным многочисленных исследований, риск развития КАИМП ежедневно увеличивается на 3–7% после установки катетера, достигая 100%-ной обсемененности на 7-й день катетеризации [11]. К другим предрасполагающим факторам риска относят женский пол (ввиду анатомических особенностей уретры), возраст >50 лет, сахарный диабет, почечную недостаточность, установку катетера не в асептических условиях, а также тяжелое коморбидное состояние пациента. Развитие сепсиса на фоне КАИМП встречается в 3–4% случаев, при этом особую группу риска составляют пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, а также люди со злокачественными новообразованиями [12].
Актуальность проблемы КАИМП побудила специалистов к разработке ряда рекомендаций с целью снижения частоты развития катетер-ассоциированных инфекций органов мочевыделительной системы (МВС). Так, установлено, что частота развития КАИМП может быть снижена на 52% с помощью системы напоминаний своевременного удаления катетера, а также протоколов ухода за мочевым катетером для медицинских сестер. [13]. Регулярное опорожнение индивидуального для каждого пациента мочеприемника и избегание прикосновения сливного патрубка к сборному контейнеру являются важными этапами в профилактике ИМП. Исследование, проведенное в США, показало, что 41% лечащих врачей в отделениях реанимации и интенсивной терапии не знали, что пациент, находящийся под их наблюдением, был катетеризирован. При этом в 31% наблюдений можно было обойтись без манипуляции по установке мочевого катетера [14].
R. A. Hakvoort провел исследование 87 женщин после оперативного вмешательства по поводу пролапса органов малого таза. В группе, где женщины использовали интермиттирующую катетеризацию на протяжении 3 дней, бактериурия развилась у 33% пациенток. В группе женщин с постоянным мочевым катетером был выявлен более высокий риск развития инфекции мочевыводящих путей (ИМП), составивший 38%. Автор пришел к выводу, что после оперативного вмешательства интермиттирующая катетеризация у женщин предпочтительнее постоянного мочевого катетера [15]. Рядом исследований было установлено преимущество катетера с гидрофильным покрытием по сравнению с обычными силиконовыми, при установке последних быстрее происходит образование биопленок на их поверхности. В одном из Кокрановских обзоров сообщалось о статистически значимом преимуществе катетеров с серебряным напылением, однако два других обзора – 2012 и 2014 гг. – не выявили каких-либо преимуществ катетеров, покрытых серебром. Масштабное исследование эффективности применения катетеров, обработанных нитрофураном, в котором проанализированы посевы мочи и микробный спектр катетеров 4250 пациентов, показало их эффективность по сравнению со стандартными катетерами с гидрофильным покрытием [16, 17].
На сегодняшний день вопрос о необходимости промывания мочевого катетера уже не остается открытым. Так, последние клинические рекомендации по антимикробной терапии и профилактике инфекций почек, мочевыводящих путей и мужских половых органов рекомендуют врачам отказаться от промывания мочевого катетера, кроме случаев, когда в этом есть острая необходимость: тампонада мочевого пузыря или гематурия [18].
Нерешенные проблемы профилактики развития КАИМП вызывают интерес к поиску новых методов борьбы с данным состоянием. В последние годы в литературе появляются данные об успешном применении D-маннозы и экстракта клюквы с целью профилактики возникновения инфекции мочевыделительной системы. D-манноза представляет собой моносахарид, который осуществляет блокирование бактериальной адгезии к уротелиальным клеткам. В свою очередь экстракт клюквы содержит проантоцианидины А типа, препятствующие способности бактерий прикрепляться к стенке мочевого пузыря [19, 20].
Цель исследования: оценка совместного применения биологически активной добавки (БАД) Уронекст (D-манноза 2 г, экстракт клюквы, содержащий проантоцианидины 36 мг, и витамин D3 1 мкг) и Цефтриаксона по сравнению с монотерапией антибактериальным препаратом в профилактике развития КАИМП в раннем послеоперационным периоде.
Материалы и методы. В настоящее клиническое исследование были включены 120 больных в возрасте от 20 до 80 лет с установленным катетером Фолея без системы орошения в послеоперационном периоде. Критериями включения в исследование являлись возраст ≥20 лет, предстоящее оперативное вмешательство урологического профиля с последующей необходимостью установки уретрального катетера Фолея не менее чем на 3 дня (коррекция стриктуры уретры, пластика пиелоуретрального сегмента, уретероцистоанастамоз, простатэктомия). Обязательным было отсутствие роста бактерий при проведении бактериологического исследования мочи на момент поступления пациента в стационар.
Критерии исключения составляли необходимость внутрипузырного введения лекарственных средств/химиопрепаратов; активный воспалительный процесс органов мочевыделительной системы; наличие заболеваний, передаваемых половым путем; сахарный диабет.
Всем пациентам перед госпитализацией в стационар было проведено бактериологическое исследование мочи на флору с определением чувствительности к антибактериальным препаратам.
Следующим этапом, используя автоматизированный генератор случайных чисел, пациенты были разделены на группы: в группе I (n=60) пациенты принимали D-маннозу с экстрактом клюквы и витамином D в составе БАД Уронекст перорально в виде саше, растворенного в воде за 48 ч до оперативного вмешательства и после проведения операции на время установленного уретрального катетера, а также получали в/м антибактериальный препарат (АБ) Цефтриаксон (1000 мг) за 2 ч до оперативного вмешательства и в послеоперационном периоде курсом 7 дней. В группе II (n=60) проводилась монотерапия препаратом Цефтриаксон по той же схеме.
После удаления мочевого катетера на 3–7-е сутки дренаж отправляли на лабораторную диагностику для определения бактериальной обсемененности последнего. Все полученные данные вносились в специальную исследовательскую карту.
Результаты. После бактериологического исследования удаленного катетера Фолея получены следующие результаты: в основной группе бактериальный рост на дренаже отсутствовал у 40 пациентов (66,67%, p<0,05), в 5 наблюдениях (8,33%) обнаружен рост Staphylococcus epidermidis, у 5 пациентов (8,33%) установлен рост E. сoli, на 7 катетерах (11,67%) – рост Enterococcus faecalis. На 2 образцах обнаружена смешанная флора – E. сoli + Enterococcus faecalis (3,33%), на 1 образце: E. сoli + Staphylococcus epidermidis (1,67%) (рис. 1).
В группе сравнения (бактериальный рост на дренаже отсутствовал в 23 наблюдениях (38,33%), на 4 катетерах обнаружен рост Enterococcus faecalis (6,67%), в 6 наблюдениях отмечен рост Corynebacterium amycolatum (10%), на 10 катетерах – Staphylococcus hominis (16,67%), в 3 наблюдениях – E. сoli (5%) (рис. 2), в 1 наблюдении – Klebsiella pneumoniae (1,67%), а в 5 наблюдениях – Staphylococcus epidermidis (8,33%). На 2 образцах обнаружена смешанная флора – E. сoli + Enterococcus faecalis (3,33%), на 3 образцах – Staphylococcus hominis + Corynebacterium amycolatum (5%), на 3 образцах – Staphylococcus hominis + E. coli (5%) (рис. 2).
Обсуждение. Катетер-ассоциированные инфекции мочевыводящих путей на протяжении многих лет остаются серьезной проблемой в клинической практике врача-уролога, что обусловлено развитием осложнений и бременем значительных экономических затрат для здравоохранения. При этом стандартная антибактериальная терапия зачастую бывает неэффективной в связи с ростом бактериальной резистентности из-за повсеместного применения лекарственных средств не по показаниям, несоблюдения длительности лечения и кратности приема препарата. Исследование в Азиатско-Тихоокеанском регионе показало, что более половины колоний E. coli (59,5%) были устойчивы к фторхинолонам (ципрофлоксацину – 68,7% и левофлоксацину – 52,4%) и 61,6% – к цефалоспоринам [21]. Acinetobacter baumanni и Clebsiella рneumoniae были также одними из патогенов, проявлявших множественную лекарственную устойчивость к антимикробным препаратам, что подтверждается исследованием Ranji Hospital (Shanghai,China) University hospital of China [22]. Исследование 40 пациентов с КАИМП, проведенное врачами Центральной Италии, а именно Р. Barbadoro и соавт., показало, что наиболее частым изолированным возбудителем инфекции была Pseudomonas aeruginosa (41,5%); установлено, что все выделенные Pseudomonas aeruginosa обладают широкой лекарственной устойчивостью [23].
Благодаря образованию биопленок патогенные микроорганизмы достигли высокой организации и устойчивости в мочевыделительной системе. Для многих бактерий и грибов в составе биопленок показана выживаемость в присутствии антибиотиков в количествах, в 1000–5000 раз больших, чем их минимальная подавляющая концентрация. Такое свойство бактерий, как quorum sensing, дает возможность бактериальным колониям объединяться как внутри вида, так и вне его, что также значительно усложняет борьбу с ними [24]. В нашем исследовании был проведен проспективный анализ 120 пациентов, разделенных на 2 группы (1 – принимавших АБ препарат в комбинации с БАД Уронекст, содержащей в своем составе D-маннозу 2 г, экстракт клюквы, содержащий проантоцианидины 36 мг, и витамин D3 1 мкг, в группе 2 проводилась монотерапия АБ препаратом). D-манноза является эндогенным моносахаридом, участвующим в N-гликозилировании большого количества белков в организме человека, которое в свою очередь необходимо для осуществления функции иммуноглобулинов (A, D, G, E, M) и других иммунорецепторов, а также предотвращающим адгезию бактериальных фимбрий 1-го типа к уротелию. Как показывают многочисленные исследования, уровень D-маннозы в моче, слизи и других средах человеческого организма существенно влияет на прикрепление бактерий к слизистой оболочке тканей. Предотвращая прикрепление патогенных микроорганизмов, D-манноза способствует профилактике бактериальных инфекций мочевыводящей системы человека, что подтверждается мета-анализом S. M. Lenger [25]. В исследовании, проведенном Kranjcec и соавт., были отобраны 308 женщин с рецидивирующими ИМП и разделены на три группы: группа I (n=103) получала профилактику в виде 2 г порошка D-маннозы, разведенного на 200 мл воды, ежедневно в течение 6 мес., группа II (n=103) получала 50 мг нитрофурантоина ежедневно, в группе III (n=102) профилактики ИМП не проводилось. Исследование показало, что риск возникновения рецидива ИМП значительно снижался при применении как D-маннозы, так и нитрофурантоина, однако повышенный риск возникновения нежелательных побочных эффектов был выявлен в группе, получавшей монотерапию порошком D-маннозы [26]. Множество исследований подтверждает и тот факт, что существует прямая корреляция между уровнем D-маннозы в моче и риском инфекционных заболеваний мочевыводящей системы [20]. Низкие уровни D-маннозы у пациентов с ИМП делают необходимым насыщение мочи экзогенной D-маннозой для эффективной профилактики ИМП, и в частности КАИМП.
D-манноза связывается со свободными бактериями и, блокируя их дальнейшее прикрепление к стенкам органов МВС, выводится вместе с ними в составе мочи [21].
Исследования in vivo и in vitro показали, что маннозоподобные молекулы в 2–4 раза снижают бактериальную нагрузку в мочевыводящих путях и мочевом пузыре [17].
Экстракт клюквы в БАД Уронекст, содержащий проантоцианидины, также является важным компонентом, участвующим в профилактике КАИМП. Проантоцианидины – класс полифенолов, которые обнаруживаются во многих растениях, в том числе и в клюкве. Химически они представляют собой олигомерные флавоноиды. Проантоцианидины обладают такими свойствами, как подавление образования биопленок против E. сoli, оказывают противомикробный эффект за счет закисления Ph мочи, препятствующий росту и развитию бактерий, проявляют противовоспалительный эффект, а также вызывают увеличение мочеобразования, тем самым оказывая мочегонный эффект [27]. Компоненты клюквы препятствуют адгезии микроорганизмов и действуют на фимбрии не только I типа, но и Р-типа, что объясняет снижение риска развития инфекций мочевыделительной системы на 38% [28]. Исследования демонстрируют снижение вероятности адгезии E. сoli к слизистой оболочке мочевого пузыря под воздействием фенольных соединений. В ряде работ отмечена более высокая антиадгезивная активность проантоцианидинов типа А в отличие от типа В [29]. Исследования in vitro показали, что флавоноиды клюквы и феноловые кислоты, взаимодействуя с внекишечной Е. сoli, снижают колонизацию уропатогенных бактерий в кишечнике, тем самым уменьшая риск развития инфекций мочевыводящих путей. Giovanna Baron в своем исследовании доказал, что пероральный прием экстракта клюквы приводит к снижению образования биопленок Candida albicans в мочевом пузыре [30].
Наше исследование также доказывает, что у пациентов, принимавших АБ терапию в комбинации с БАД Уронекст, содержащей в своем составе D-маннозу и клюквенный экстракт, уровень обсемененности катетера значительно ниже по сравнению с пациентами, которым была назначена монотерапия антибактериальным препаратом.
При этом в рамках проведенного нами клинического изучения механизм действия моносахарида и проантоцианидинов, входящих в состав Уронекст, не оценивался.
Вывод. Полученные результаты свидетельствуют об эффективности применения БАД Уронекст совместно с антибактериальным препаратом, что позволяет рекомендовать данную комбинацию для профилактики развития КАИМП у пациентов в раннем послеоперационном периоде. Рекомендованы дальнейшие исследования в данной области с целью получения дополнительных данных для разработки эффективных мероприятий по профилактике КАИМП и ИМП.
