Введение. К одним из самых распространенных заболеваний человека относятся инфекции мочевыводящих путей (ИМП), среди которых преобладает острый цистит [1–2]. Последний в 80% случаев бывает неосложненным и чаще всего поражает женщин трудоспособного возраста [3].
В России частота острого цистита у женщин достигает 26–36 млн случаев в год [4].
В современных протоколах лечения острого цистита рекомендуется в качестве терапии первой линии применение антибиотиков [1, 5–7].
Однако, как поступить, если больная прежде имела аллергические реакции на антибиотики или не переносит их вследствие негативного влияния на желудочно-кишечный тракт, кроветворение, центральную нервную систему, другие органы и системы организма человека?
По данным литературы [8–11], от 8 до 27% населения имеют аллергию на антибиотики, а частота побочных эффектов при их применении достигает 16–31%. Такие популярные препараты для лечения ИМП, как фторхинолоны, у молодых здоровых женщин могут вызывать внезапную остановку сердца, разрывы сухожилий, острый психоз, тяжелую почечную недостаточность [8–11], а рекомендуемые для лечения острого цистита [1, 7] нитрофураны, на первый взгляд безобидные средства, в ряде случаев вызывают тяжелейшие изменения в легких, агранулоцитоз, полинейропатию, анафилактический шок и другие серьезные осложнения [8–11].
Также при каждом назначении антибиотика при цистите важно помнить о проблеме растущей антибиотикорезистентности и преимущественно неосложненном и самоограниченном характере большего числа острых циститов. Вот почему так настойчиво продолжаются поиски альтернативных антибиотикам препаратов, которые можно было бы использовать при лечении острого неосложненного цистита.
С этой целью изучали нестероидные противовоспалительные средства, такие как ибупрофен [12] и диклофенак [13], показавшие, что НПВС могут быть альтернативой антибиотикам при лечении цистита с легкой и среднетяжелой симптоматикой, но профиль их безопасности недостаточно высок, а эффективность вместе с тем несколько ниже, чем у антибиотиков.
Еще одну потенциальную альтернативу антибиотикам составляют лекарственные препараты на растительной основе. Среди них особого внимания заслуживает Канефрон Н, зарегистрированный как лекарственный препарат в 28 странах мира. Он производится в соответствии с современными требованиями мировых стандартов качества по уникальной технологии, основанной на концепции фитониринга (phytoneering).
Фитониринг (от греч. Phytos – растение, и англ. Engineering – инженерия) – это введенный компанией Бионорика (Германия) принцип использования научных методов в фитотерапии, соблюдение самых высоких стандартов качества: от выращивания семян до изготовления лекарственных препаратов.
Канефрон Н представляет собой покрытые оболочкой таблетки, каждая из которых содержит 18 мг золототысячника (Centaurii herba), 18 мг любистка (Levistici radix) и 18 мг розмарина (Rosmarini folium). В экспериментальных моделях и при наблюдении в клинике доказано, что Канефрон Н оказывает выраженное противовоспалительное спазмолитическое диуретическое антиадгезивное антиоксидантное и даже умеренное антимикробное действие [14–17].
Вторым растительным препаратом, который также может быть использован в лечении острого цистита, является препарат Цистон. Это лекарственное средство состоит из восьми компонентов (двуплодник стебельковый, камнеломка язычковая, марена сердцелистная, сыть пленчатая, соломоцвет шероховатый, оносмаприцветниковая, вернония пепельная и очищенное мумие).
Цель исследования – сравнительная оценка эффективности и безопасности растительных лекарственных препаратов Канефрон Н и Цистон в монотерапии острого неосложненного цистита для женщин с аллергией или непереносимостью антибиотиков.
Материалы и методы. В трех центрах – урологической клинике Пермского государственного медицинского университета им. акад. Е. А. Вагнера, Пермской ГКБ № 2 им. Граля и Городской поликлинике № 2 Перми – при научно-методической помощи НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н. А. Лопаткина, в филиале ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России с января 2016 по сентябрь 2019 г. проведено проспективное рандомизированное сравнительное исследование препаратов Канефрон Н (Бионорика СЕ) и Цистон (Хималайя Драг Ко) в монотерапии острого неосложненного цистита у женщин с аллергией или непереносимостью антибиотиков. Под наблюдением находилась 51 женщина в возрасте от 18 до 55 лет (до менопаузы) с острым неосложненным циститом. Обследование и лечение 40 больных проводили в амбулаторных условиях, 11 – в стационаре.
Для диагностики использовали следующие методы: сбор анамнеза, оценка симптомов заболевания по шкале ACSS (Acute Cystitis Symptom Score) [18], физикальное исследование с осмотром наружных половых органов, общий анализ крови, общий анализ мочи микроскопией, бактериологический анализ мочи, обзорная урография, ультразвуковое исследование мочевого пузыря, почек и женских половых органов (на 3–4-й день от момента обращения). Лабораторные и бактериологические исследования проводили в динамике на 6-й и 30-й день терапии.
Бактериологическое исследование средней порции пузырной мочи включило посев биоматериала на искусственные питательные среды, выделение чистой культуры возбудителя и ее количественную оценку в КОЕ/мл. При оценке клиники заболевания и эффективности проводимого лечения большое значение придавали шкале ACSS [18], определив в динамике сумму баллов «Характерные симптомы» («Typical») по ответам на вопросы 1–6 шкалы, сумму баллов качества жизни QoL по ответам на вопросы 11–13, а при повторных осмотрах – ответ на вопрос об изменении самочувствия (Dynamics), что отражало мнение пациентки об эффективности проводимой терапии.
Критерии включения: женщины трудоспособного возраста от 18 до 55 лет (до периода менопаузы), которым диагностирован острый неосложненный цистит (с легкой и среднетяжелой симптоматикой по шкале ACSS); невозможность применения ими антибиотиков по следующим причинам: любая непереносимость антибиотиков в анамнезе (аллергия, другие побочные явления приема), полиаллергия, категорический отказ пациента от их приема.
Больные, включенные в исследование, в анамнезе имели аллергию на ципрофлоксацин, левофлоксацин, нолицин, норбактин, фурамаг, фосфомицин, цефиксим, цефотаксим, флемоксин, амоксициллин, пенициллин, азитромицин, амикацин; полиаллергию на 4–6 и более препаратов, в т.ч. антибиотик(и).
Непереносимость антибиотиков в анамнезе чаще всего отмечена со стороны желудочно-кишечного тракта (рвота, диарея), печени (лекарственный гепатит), а также связана с негативным влиянием на кроветворение, орган слуха, центральную нервную систему и имела серьезный характер, сочетаясь с категоричным отказом больных от антибактериальной терапии.
Критерии исключения: рецидивирующая ИМП в анамнезе; любые симптомы, указывающие на осложненную ИМП, пиелонефрит и/или вульвовагинит; любые сопутствующие состояния, которые могли бы привести к осложнениям инфекции, включая сопутствующие урологические заболевания (нефролитиаз, стрессовое недержание мочи и др.), сахарный диабет и другие тяжелые сопутствующие заболевания; вторичный характер цистита (наличие в мочевом пузыре камней, опухолей и др.); беременность.
Со всеми пациентками, включенными в исследование, перед проведением первой процедуры и началом лечения была проведена беседа о целях и задачах исследования и добровольности их участия в нем. Всеми участвовавшими пациентками после беседы и ответов на интересующие их вопросы было подписано информированное согласие на исследование.
Больные перед началом лечения случайным способом (методом конвертов) были рандомизированы на две группы. Исследуемые препараты использовали в качестве монотерапии. Заслепления при распределении исследуемых препаратов не использовалось, лечение было открытым.
Первую (основную) группу составили 26 женщин, в течение 30 дней получавшие перорально препарат Канефрон Н по 2 таблетки 3 раза в день.
Вторую (контрольную) группу составили 25 женщин, которые в течение 30 дней получали перорально препарат Цистон по 2 таблетки 2 раза в день.
Группы были однородными и практически не различались (p>0,05) по основным характеристикам (табл. 1).
Всем пациенткам было проведено пять обязательных визитов в рамках исследования (исходный, через 3, 6, 30 дней и через год). Оценку эффективности лечения проводили: промежуточную – через 6, окончательную – через 30 дней. Через 365 дней от начала лечения оценивали отдаленные результаты лечения с учетом числа рецидивов в течение года.
Оценку клинической эффективности проводили по следующим критериям: выздоровление – исчезновение симптомов заболевания и нормализация общего анализа мочи с отсутствием лейкоцитурии и бактериурии; улучшение – уменьшение на 75% баллов по шкале ACSS – «Typical», отсутствие лейкоцитурии и бактериурии или снижение степени; отсутствие эффекта – сохранение более 25% баллов по шкале ACSS – «Typical» по сравнению с исходным уровнем, снижение показателя суммы баллов характерных симптомов по шкале ACSS менее чем на 25% по сравнению с исходным или сохранение лейкоцитурии и бактериурии без снижения степени, или развитие осложнений заболевания (острый пиелонефрит).
Частоту нежелательных эффектов определяли при опросе пациентов на визитах, а также по историям болезни и амбулаторным картам. Досрочного прекращения лечения (до 30 дней) не было ни в 1-й, ни во 2-й группах.
Статистический анализ выполняли с использованием программы Statistica 10 (StatSoft, США). В качестве критерия достоверности использовался t-критерий, пороговым уровнем достоверности служил показатель p=0,05.
Результаты. У большинства больных 1-й группы уже через 3 суток от начала приема Канефрона Н отмечено значительное уменьшение симптомов заболевания (поллакиурии, болей и резей при мочеиспускании, императивных позывов). Объективно это отразилось на шкале ACSS, заполненной через 3 сут.: сумма баллов «Характерные симптомы» («Typical») в 1-й группе составила 5,0±1,15, снизившись по сравнению с исходным уровнем на 7,9 балла. В группе сравнения при использовании Цистона также произошло снижение, но менее значительное (на 4,2 балла), сумма баллов характерных симптомов составила 8,6±1,14, что имело достоверное отличие (p=0,002) от больных основной группы.
Уменьшение симптоматики отразилось на качестве жизни: сумма баллов QoL (вопросы 11–13 шкалы) в 1-й группе составила 2,5±0,4 , снизившись на 4,7 балла по сравнению с исходным уровнем. Во 2-й группе сумма баллов QoL через 3 сут. составила 4,6±0,5, что достоверно (p<0,01) свидетельствовало о худшем качестве жизни по сравнению с больными 1-й группы.
При повторных визитах мнение больных о результатах лечения лучше всего отражал ответ на вопрос об изменении самочувствия (раздел Dynamics шкалы). В основной группе он составил 1,04±0,2 балла, что достоверно (p<0,01) лучше, чем во 2-й группе (2,52±0,4). По шкале ACSS 1 балл соответствует ответу «Стало заметно лучше» (большинство симптомов прошло), в то время как большинство больных 2-й группы ответили: «Стало несколько лучше» (2 балла) или «Изменений практически нет» (3 балла).
Через 6 дней на Визите 3 промежуточные результаты лечения оказались следующими.
Выздоровление отмечено у 19 (73,1%) больных основной группы. Эти женщины чувствовали себя здоровыми, не имея симптомов заболевания, лейкоцитурии и других изменений в общем анализе мочи. Тем не менее для закрепления лечебного эффекта и профилактики рецидива болезни, согласно дизайну исследования, продолжили их лечение Канефроном Н, который они принимали, приступив к работе. Улучшение зарегистрировано у 5 (19,2%) больных, у которых сумма баллов характерных симптомов шкалы ACSS уменьшилась более чем на 75%, хотя и сохранились некоторые незначительные симптомы, а степень лейкоцитурии значительно уменьшилась. Лишь у 2 (7,7%) больных не было отмечено улучшения.
В контрольной группе к тому сроку количество больных с выздоровлением оказалось значительно меньше – 12 (48,0%); улучшение зафиксировано у 8 (32,0%), у 5 (20,0) пациенток отмечено отсутствие эффекта от лечения с сохранением симптоматики, лейкоцитурии, а также бактериурии.
Если рассматривать промежуточные результаты сквозь призму шкалы ACSS (табл. 2), то через 6 сут. в основной группе статистически достоверно (p<0,001) улучшились все показатели по сравнению с исходным уровнем и контрольной группой – суммы баллов характерных симптомов, качества жизни и субъективной оценки динамики заболевания. У 19 (73,1%) пациенток на 6-й день лечения Канефроном Н отмечена нормализация анализа мочи, а по количеству больных сохраненной лейкоцитурией и степени лейкоцитурии (количеству лейкоцитов в поле зрения микроскопа) в основной группе получены достоверно лучшие результаты, чем в группе сравнения. Отмечена тенденция (p>0,05) к уменьшению количества больных бактериурией, что было более выражено в основной группе. Среди обнаруженных штаммов преобладала E. coli (54,3%), реже высевались Enterococcus faecalis, Klebsiella pneumonia, Proteus mirabilis и другие микроорганизмы.
Окончательная оценка клинической эффективности лечения, проведенная через 30 сут. от его начала (табл. 3), показала, что шкала ACSS дает наиболее наглядное представление о результатах лечения. В основной группе, где использовался Канефрон Н, у 23 больных полностью исчезли все симптомы заболевания, у 1 больной имелись незначительно выраженные симптомы и только у двоих сохранялись умеренные симптомы заболевания. Все это отразилось на шкале ACSS: сумма баллов характерных симптомов («Typical») уменьшилась по сравнению с исходным уровнем (12,9±0,38 балла) на 12,6 балла (т.е. на 97,7%) и составила 0,3±0,18 балла, что было достоверно (p<0,001) ниже, чем исходный показатель. Улучшилось качество жизни: сумма баллов QoL с исходных 7,2±0,4 балла снизилась на 6,82 балла (на 94,7%) и достоверно (p<0,001) отличалась от исходного уровня. Показатель самочувствия и оценки больным проводимого лечения (Dynamics) составил 0,23±0,04 балла, что соответствовало ответу «Чувствую себя отлично; все симптомы прошли окончательно».
В 1-й группе через 30 дней лечения Канефроном Н лейкоцитурия исчезла у 23 (88,5%) больных, в то время как во 2-й группе при применении Цистона – только у 18 (72,0%). С высокой достоверностью (p<0,001) среднее число лейкоцитов в поле зрения микроскопа было ниже в 1-й группе, что доказывает лучшую санацию мочевых путей при применении Канефрона Н. По сравнению с исходным уровнем числа лейкоцитов в поле зрения (53,2±3,3) через 30 суток лечения этим препаратом произошло снижение числа лейкоцитов на 96,1% (2,1±0,33).
Бактериурия исходно обнаружена у 18 (69,2±9,0%) больных 1-й группы, а через 30 сут. лечения Канефроном Н сохранилась только у 2 (7,7±5,2%) пациенток, при этом микробное число у обеих пациенток снизилось. По сравнению с исходным уровнем произошло достоверное (p<0,001) уменьшение числа больных бактериурией. Если исходный уровень больных бактериурией (18) принять за 100%, то за 30 сут. произошло снижение количества больных бактериурией на 88,9%.
В целом в 1-й группе при 30-дневном использовании Канефрона Н в качестве средства монотерапии у 23 (88,5%) больных зафиксировано выздоровление с исчезновением абсолютно всех симптомов заболевания. У этих больных лабораторно также выявлено полное отсутствие лейкоцитурии и нормализация общего анализа мочи, они не имели и бактериурии. У 1 (3,8%) больной окончательный результат лечения расценен как улучшение: отмечено уменьшение характерных симптомов более чем на 75% баллов по шкале ACSS (сохранились лишь незначительно выраженные симптомы), а степень лейкоцитурии уменьшилась и была незначительной; отсутствовала у нее и бактериурия. Таким образом, положительные результаты 30-суточной терапии Канефроном Н отмечены у 24 (92,3%) больных.
Лишь у 2 (7,7%) больных 1-й группы наблюдали отсутствие достаточного лечебного эффекта: сохранились симптомы цистита, лейкоцитурия, а также бактериурия, что потребовало перейти к комплексной терапии с добавлением к лечению других растительных уросептиков, диуретических, противовоспалительных и иммуномодулирующих препаратов.
Во 2-й группе окончательные результаты лечения через 30 сут. оказались хуже: выздоровление наблюдали лишь 17 (68,0%) больных, улучшение –1 (4,0%). Отсутствие лечебного эффекта отмечено у 7 (28,0%) пациенток 2-й группы: у 2 (8,0%) из них через 7 и 10 сут. от начала монотерапии Цистоном течение заболевания осложнилось острым восходящим пиелонефритом (они были госпитализированы и переведены на комплексную терапию), у 5 (20,0%) пациенток по истечении 30 сут. лечения имелись симптомы цистита, лейкоцитурия и бактериурия, и они также переведены на комплексную терапию.
Результаты лечения острого цистита непосредственно влияли на реабилитацию больных и сроки временной нетрудоспособности. В основной группе больные пребывали на больничном листе в среднем 4,9±0,4 дня, что достоверно (p<0,01) меньше, чем в группе сравнения (7,4±0,6 дня). Это помимо экономического эффекта свидетельствует о более ранней медицинской, социальной и трудовой реабилитации больных, принимавших Канефрон Н.
В течение года наблюдения рецидивы острого цистита отмечены у 2 (7,7%) больных 1-й группы. Во 2-й группе больных рецидивы появлялись чаще – у 4 (16,0%) больных (р<0,05).
При 30-дневном использовании Канефрона Н и Цистона не зафиксировано ни одного побочного эффекта. Оба фитопрепарата хорошо переносились больными, не вызывали тошноты, рвоты, диареи и других нежелательных явлений, типичных для лечения антибиотиками. По лабораторным данным, не наблюдали лейкопении и других изменений периферической крови, а при осмотре больных через год случаи дисбактериоза не выявлены. Все это свидетельствовало о хорошей безопасности обоих препаратов.
Обсуждение. Главной задачей, поставленной нами в начале исследования, было не сравнение препаратов Канефрон Н с Цистоном, а решение вопроса: способен ли Канефрон Н (официально не являющийся антибиотиком) излечить больную острым циститом, которая по разным причинам не может принимать антибиотики?
Данное исследование со всей очевидностью доказывает: Канефрон Н в качестве средства монотерапии может излечивать 88,5% больных острым неосложненным циститом! А еще у 3,8% больных значительно улучшать состояние.
По существующей парадигме [1, 4–7], мы каждую больную острым циститом должны лечить антибиотиком. Данное исследование опровергает это утверждение.
Во-первых, микроорганизмы были обнаружены только у 69,2% больных острым циститом, 30,8% не имели их с самого начала заболевания. Таким образом, почти у трети больных острым циститом назначение антибиотиков научно не обосновано, ибо бактерии у этих больных не были обнаружены.
Во-вторых, имеется масса людей с аллергией или непереносимостью антибиотиков [8–11]. Этим пациентам мы не имеем права их назначать.
В-третьих, известны работы [19–24], доказывающие клиническую эффективность растительного препарата Канефрон Н как средства монотерапии 70–93,8% больных острым неосложненным циститом. Так, F.M.Wagеnlehner et al. [24], проведя двойное слепое рандомизированное многоцентровое исследование 668 женщин с острым неосложненным циститом, показали неменьшую эффективность Канефрона Н по сравнению с антибактериальными препаратами. При этом 83,5% больных, принимавших Канефрон Н в течение 7 сут., не понадобилось прибегать к дополнительному назначению антибиотика – острый цистит был полностью излечен.
Наш 20-летний опыт практического применения Канефрона Н в лечении острого неосложненного цистита у женщин и результаты проведенного в 2015–2017 гг. сравнительного исследования Канефрона Н и Ципрофлоксацина [20] позволяют утверждать, что 30-суточное использование этого препарата значительно эффективнее, чем 6–7-суточное [21, 23, 24], при сохранении полной безопасности лечения. Очевидно, при 30-суточной терапии лучше и полнее реализуются умеренные антибактериальные механизмы растительных компонентов препарата. Так, известно, что содержащиеся в Канефроне Н фенолкарбоновые кислоты негативно влияют на бактериальные белки; флавоны и флавоноиды способны разрушать клеточные мембраны бактерий, эфирные масла уменьшают аэробное дыхание бактерий [14]. Кроме того, умеренный антибактериальный эффект Канефрона Н связан с антиадгезивным действием его компонентов [16]. Доказано [16], что Канефрон Н препятствует адгезии бактерий к уротелию и нарушает проникновение бактерий в слизистую оболочку мочевого пузыря. Мощный диуретический эффект препарата [15] способствует быстрому выведению уропатогена.
Результаты проведенного нами настоящего исследования убеждают в достаточно высокой эффективности 30-дневной монотерапии Канефроном Н острого неосложненного цистита у женщин, которым по различным причинам невозможно назначать антибиотики. Как следует из рис. 1, у больных быстро исчезала клиническая симптоматика, при этом Канефрон Н имел весомые преимущества в скорости и степени ликвидации симптомов заболевания по сравнению со сравниваемым препаратом Цистон. По всем изученным параметрам (симптоматика по сумме баллов характерных симптомов шкалы ACSS, сумма баллов качества жизни шкалы ACSS, изменение самочувствия и динамика лечения по разделу Dynamics-шкалы, наличие и степень лейкоцитурии, число больных с выздоровлением и другие показатели) в основной группе (при применении Канефрона Н) получены лучшие, чем в группе сравнения (при использовании Цистона), результаты лечения.
На рис. 2 графически представлены основные эффекты монотерапии препаратом Канефрон Н через 6 и 30 дней лечения по сравнению с исходным уровнем. Рис. 2 наглядно демонстрирует, что 30-дневная терапия Канефроном Н дает значительно лучшие результаты, чем 6-дневная. При 30-дневной терапии клиническое выздоровление наступает у 88,5% больных против 73,1% 6-дневного лечения (число выздоровевших увеличивается на 15,4%), число больных с сохраненной лейкоцитурией снижается с 26,9 до 11,5%, а число пациенток с бактериурией уменьшается с 23,1 до 7,7%. При этом число нежелательных явлений не увеличивается, т.е. более продолжительная терапия остается полностью безопасной.
В предыдущем исследовании [20] было показано, что клиническая эффективность (выздоровление) от 30-дневной монотерапии Канефроном Н острого цистита составляет 93,75%. Однако необходимо учесть, что в том исследовании [20] лечение Канефроном Н осуществлялось больным «нетяжелым» циститом, у которых сумма характерных симптомов по шкале ACSS не превышала 10 баллов.
В настоящем исследовании этого ограничения по тяжести заболевания не было: лечению Канефроном Н подвергались больные с любой степенью тяжести неосложненного цистита, в т.ч. и тяжелой, если больная не переносила антибиотики или имела аллергию на них. Исходная сумма баллов характерных симптомов по шкале ACSS в предыдущем исследовании [20] в среднем составила 7,9, в настоящем – 12,9 балла (т.е. превалировали больные с выраженной симптоматикой). Этим обстоятельством можно объяснить тот факт, что выздоровление достигнуто в несколько меньшем числе случаев – 88,5% больных.
Заключение. Положительные результаты лечения Канефроном Н острого неосложненного цистита у женщин с непереносимостью антибиотиков или аллергией на них отмечены у 92,3% больных, в т.ч. выздоровление достигнуто в 88,5%, улучшение – в 3,8%. Сроки временной нетрудоспобности составили 4,9±0,4 дня, побочные эффекты от применения препарата отсутствовали. Месячная терапия препаратом Канефрон Н более эффективна, чем короткий 6-дневный курс, при полном сохранении безопасности лечения.
У больных острым неосложненным первичным циститом, имеющих аллергию на антибиотики или их непереносимость, методом выбора является фитотерапия препаратом Канефрон Н.
