Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) – это прогрессирующее заболевание, которое диагностируют более чем у 50% мужчин старше 50 лет и у 90% мужчин, достигших возраста 80 лет [1].
В настоящее время ДГПЖ считается четвертым по распространенности заболеванием мужчин. Ожидается, что его клинические и экономические последствия в ближайшем будущем будут только расти, так как количество мужчин в возрасте старше 64 лет к 2020 г. вырастет в 1,5 раза за счет увеличения продолжительности жизни [1].
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы обычно манифестирует неспецифическими симптомами нижних мочевыводящих путей (СНМП), такими как учащенное мочеиспускание, вялая струя мочи, чувство неполного опорожнения мочевого пузыря, при этом обычно мужчины не придают значения этим проявлениям заболевания, ссылаясь на возрастные изменения [2]. По мере прогрессирования заболевания могут возникать эпизоды острой задержки мочи (ОЗМ), которая в дальнейшем может потребовать хирургического вмешательства. В целом ДГПЖ ухудшает качество жизни пациентов, при этом в большинстве случаев мужчины обращаются за помощью на поздних стадиях заболеваниях, а иногда причиной обращения к врачу служит ОЗМ [1].
В отсутствие лечения ДГПЖ приводит к осложнениям, таким как ОЗМ, почечная недостаточность, воспалительные заболевания нижних мочевыводящих путей, дивертикулы мочевого пузыря, камни мочевого пузыря; у мужчин с объемом простаты более 50 см3 в 5 раз повышается риск развития умеренных или тяжелых СНМП и в 3 раза – риск возникновения выраженной инфравезикальной обструкции [3].
Исторически первыми препаратами, применяемыми в лечении ДГПЖ, которые обеспечивали облегчение СНМП, были α-адреноблокаторы. Относительно недавно появилась новая группа препаратов – ингибиторы 5α-редуктазы, лечение которыми относится к патогенетическому. Их действие основано на ингибировании 5α-редуктазы как 1-го, так и 2-го типов, которые катализируют конверсию тестостерона в дигидротестостерон. Последний служит важным простатическим фактором роста, поэтому снижение его концентрации приводит к уменьшению объема предстательной железы [4]. Важно понимать, что ингибиторы 5α-редуктазы полностью раскрывают свой клинический потенциал спустя минимум 12 мес. терапии, при этом пациентов необходимо информировать о необходимости постоянного приема препаратов, так как в противном случае после их отмены заболевание будет прогрессировать. Сегодня доступно два препарата этой фармакологической группы, имеющих сходную химическую структуру (азастероиды) и активность: финастерид (Проскар), синтезированный в 1992 г., и дутастерид (Аводарт), появившийся в 2001 г. [5]. Оба препарата уменьшают размер предстательной железы, улучшают уродинамические показатели и подавляют синтез простатспецифического антигена (ПСА). Также ни один из ингибиторов 5α-редуктазы не был связан с клинически значимым острым повреждением печени [5]. В данной статье освящена актуальность применения препарата Гардиум (дутастерид) пациентами с ДГПЖ. Дутастерид, в частности Гардиум, входит в Российские, а также Европейские и Американские клинические рекомендации, согласно которым показанием к назначению ингибиторов 5α-редуктазы является размер предстательной железы больше 40 см3 (уровень доказательности А), относительным показанием – повышение уровня ПСА больше 1,4 нг/мл.
Клинические эффекты ингибиторов 5α-редуктазы
В большинстве случаев ингибиторы 5α-редуктазы назначают в комбинации с α-адреноблокаторами. Ранее проведенное рандомизированное клиническое исследование [6] показало, что комбинированная терапия (ингибиторы 5α-редуктазы+α-адреноблокаторы) достоверно более эффективно уменьшала выраженность симптомов, частоту ОЗМ и выполнения трансуретральной резекции (ТУР) по поводу ДГПЖ по сравнению с монотерапией любым препаратом из представленных групп в течение 24-месячного периода наблюдения. В том же исследовании установлено, что добавление дутастерида снижает вероятность повторной задержки мочи на 23,2% [6].
C. Roehrborn et al. [7] показали, что добавление дутастерида к тамсулозину снижает вероятность выполнения ТУР простаты на 66% по сравнению с монотерапией. Недостатком данного исследования можно считать следующее: в нем учитывались только пациенты с ОЗМ в анамнезе [7]. M. Saito et al. [8] изучали изменение детрузора мочевого пузыря после эпизода ОЗМ на моделях крыс. Исследователи пришли к выводу, согласно которому функция детрузора значительно ухудшается после первого эпизода ОЗМ за счет влияния свободные радикалов и развития фиброза в подслизистом слое. Из-за указанных патоморфологических изменений в мочевом пузыре частота последующих эпизодов ОЗМ может увеличиваться, и это объясняет более низкие показатели эффективности ингибиторов 5α-редуктазы в профилактике ОЗМ. В данном исследовании авторы особо отмечают необходимость обсуждения с пациентом целесообразности проведения ТУР простаты с целью профилактики повторных эпизодов ОЗМ.
В работе [5] спустя 6–12 мес. лечения ингибиторами 5α-редуктазы размер предстательной железы уменьшился на 18–28%. В упомянутом ранее исследовании C. Roehrborn et al. доказали, что размер предстательной железы на фоне комбинированной терапии уменьшился на 27,3%, в то время как при монотерапии тамсулозином объем железы увеличился на 4,6% по прошествии 48 мес. [7]. T. Tsukamoto et al. [9] проанализировали клинические данные 378 пациентов, получавших дутастерид в качестве монотерапии. Объем предстательной железы при этом уменьшился на 23,7% больше за 52 нед. по сравнению с группой, где был назначен тамсулозин [9].
В исследовании [10] было доказано, что дутастерид может быть эффективным как средство монотерапии, если лечение назначается на срок 48 мес. и более. К концу лечения все показатели клинического течения заболевания улучшились у всех пациентов. Суммарный балл симптоматики заболевания снизился на 10,2, или на 76,7% (с 13,3±2,0 по 3,1±0,6 балла). Причем данный показатель сохранялся на достигнутом уровне и через 6 мес. (3,2±0,3 балла), и через 12 мес. (3,0±0,4 балла), и через 36 мес. (3,1±0,3 балла) после окончания лечения. Важно отметить, что объем предстательной железы у больных этой группы через 4 года непрерывного приема дутастерида снизился с 56,4±10,3 до 39,9±4,1 см³, т.е. на 16,5 см³, или на 29,3 %, и держался на том же уровне и через 6 мес. (40,5±4,0 см³), и через 12 мес. (39,6±3,9 см³), и через 36 мес. (40,1±3,9 см³) после завершения лечения [10].
В другом когортном исследовании показано, что вероятность госпитализации в связи с необходимостью выполнения ТУР простаты у пациентов, принимающих дутастерид, меньше, чем у пациентов, принимающих финастерид. В частности, для дутастерида этот показатель был равен 15,9%, тогда как для финастерида – 21,6% (р<0,05). Таким образом, можно косвенно говорить о большей эффективности дутастерида в лечении ДГПЖ по сравнению с финастеридом [11].
Сравнение эффективности дутастерида и финастерида
Несмотря на то что существование различий в действии дутастерида и финастерида на сегодня не всегда общепризнанный факт, накапливается все больше доказательств того, что двойное ингибирование дутастерида обусловливает лучшие результаты лечения. Так, в крупном рандомизированном исследовании, проведенном в США, в группе пациентов, принимавших дутастерид, констатировали более выраженное уменьшение индекса IPSS по сравнению с группой пациентов, принимавших финастерид (5,3 против 8,3%; p=0,0207). Также в группе дутастерида на 49,1% реже встречалась ОЗМ. Тем не менее частота выполнения ТУР простаты в группах статистически значимо не различалась (p=0,745) [12].
Отдельного внимания заслуживает мета-анализ, проведенный в 2017 г. [13], в котором были проанализированы все исследования, посвященные сравнению эффективности дутастерида и финастерида. Всего в мета-анализ вошли данные 29 094 пациентов, принимавших дутастерид или финастерид в связи с ДГПЖ (>40 см3) в комбинации с/без α-адреноблокаторов. В большинстве исследований общий балл IPSS стал достоверно меньше в группе дутастерида по сравнению с финастеридом (WMD=21,80, 95% CI – 22,90–20,11). Установлено, что препараты одинаковым образом влияют на максимальную объемную скорость мочеиспускания (WMD = 0,76, 95% CI, 20,67 – 2,00), увеличивая данный показатель на 2–3 мл/с спустя год после начала терапии, и на объем предстательной железы (WMD = 27,6, 95% CI, 221 – 6,6). Поскольку объем предстательной железы напрямую не коррелирует с качеством мочеиспускания, все же наиболее значимым показателем эффективности, отличающим дутастерид от финастерида, является общий балл IPSS [14].
Как видно из рисунка, как финастерид, так и дутастерид по своей структуре являются модификацией тестостерона, что позволяет им конкурентно взаимодействовать с 5α-редуктазой, нарушая конверсию тестостерона в дигидротестостерон. Финастерид в дозе 5 мг в сутки ингибирует 5α-редуктазу II типа, в то время как дутастерид в дозе 0,5 мг ингибирует оба изофермента. Несмотря на разницу в количестве ингибируемых ферментов, на сегодняшний день есть также исследования, показывающие, что дутастерид не обладает большей, чем финастерид, эффективностью. Однако совершенно точно доказано, что из-за этой разницы в механизмах действия дутастерид действует в 2 раза быстрее и из-за меньшей дозы ассоциирован с меньшим количеством побочных эффектов [15].
Побочные эффекты дутастерида
К настоящему времени накоплено достаточное сведений, подтверждающих безопасность дутастерида. Например, в исследовании, проведенном В. Н. Ткачуком и М. М. Изиевым, показано, что эректильная дисфункция (ЭД) встречалась у 19 (6,1%) из 311 больных, снижение либидо – у 12 (3,8%), расстройство эякуляции – у 7 (2,2%), гинекомастия – у 2 (0,6%) больных. При этом неблагоприятные эффекты чаще возникали в течение первых месяцев лечения [16]. Наиболее значимый побочный эффект, из-за которого пациенты зачастую отказываются принимать ингибиторы 5α-редуктазы, – это ЭД. В последнем крупном мета-анализе (проведен в Южной Корее в 2019 г.) проанализированы результаты всех исследований, изучавших профиль безопасности финастерида и дутастерида [14]. Мета-анализ был посвящен оценке риска возникновения неблагоприятных сексуальных эффектов из-за лечения андрогенетической алопеции, а также ДГПЖ у пациентов мужского пола дутастеридом в дозе 0,5 мг/сут.
В анализ вошло 15 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований (4495 испытуемых). Применение ингибиторов 5α-редуктазы было сопряжено с 1,57-кратным увеличением риска развития сексуальной дисфункции (95% CI – 1,19–2,08). Относительный риск составил 1,66 (95% CI – 1,20–2,30) для финастерида и 1,37 (95% CI – 0,81–2,32) для дутастерида. Прием обоих препаратов был ассоциирован с повышенным риском ЭД, хотя увеличение не было статистически значимым для дутастерида. Важно, чтобы врачи-урологи знали о риске развития сексуальной дисфункции у пациентов, получающих ингибиторы 5α-редуктазы, а также вовремя ее диагностировали с целью своевременной коррекции ингибиторами ФДЭ-5. В одном мета-анализе показано, что частота появления ЭД была одинаковой при приеме дутастерида и финастерида, при этом вероятность этого осложнения обратно пропорциональна длительности терапии, т.е. вероятность развития ЭД – самая высокая в первые месяцы после начала лечения. Причина этой зависимости до сих пор не ясна, однако установлено, что в первый год лечения ЭД встречается в среднем в 16% наблюдений, но в дальнейшем этот показатель падает вплоть до 8%. С другой стороны, компенсаторное увеличение глобулина, связывающего половые гормоны, может компенсировать снижение концентрации дигидротестостерона на фоне длительной терапии [7].
В мета-анализе, проведенном в Италии в 2017 г. [19], также были оценены профили безопасности обоих препаратов на примере 15 исследований. Относительный риск возникновения любых побочных эффектов при приеме дутастерида по сравнению с финастеридом был сопоставимым (RR=0,95; 95% CI – 0,72–1,30). При сравнении вероятности отмены терапии на фоне возникновения побочных эффектов не было выявлено достоверных различий (RR=1,10, 95 % CI – 0,76–1,60). Более того, не было выявлено достоверных различий в частоте возникновения ОЗМ (RR=1,10, 95% CI – 0,71–1,70) [19].
В недавно опубликованном исследовании [17] заявлено, что редкий побочный эффект, постфинастеридный синдром (ПФС), возникает у мужчин, принимавших пероральный финастерид для лечения выпадения волос или ДГПЖ, независимо от возраста, дозы или показаний. Данное состояние характеризуется сексуальной дисфункцией, соматическими симптомами и психологическими расстройствами, которые сохраняются после прекращения лечения финастеридом. До сих пор это состояние не признано медицинским сообществом, хотя лица, страдающие ПФС, имеют схожие симптомы. Концепция ПФС возникла из нейроэндокринологических исследований. Несмотря на то что никаких прогностических факторов риска развития не разработано, высказано предположение, будто наличие в анамнезе психических расстройств, в частности депрессии, может быть ассоциировано с более высоким риском развития данного осложнения. Были получены косвенные доказательства того, что ПФС может представлять собой бредовое расстройство соматического типа, возможно на фоне гистрионного расстройства личности, что объясняет рефрактерность состояния и высокую степень внушаемости [17].
Дутастерид и рак предстательной железы
Вероятность выявить рак предстательной железы (РПЖ) с помощью биопсии простаты является функцией от объема предстательной железы, объема опухоли и количества образцов тканей, взятых на гистологическое исследование. В 2013 г. показано, что вероятность обнаружить РПЖ у пациентов, принимавших дутастерид, увеличивается на 9% по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Причина – в уменьшении размеров предстательной железы, при этом объем опухолевой ткани не меняется или уменьшается незначительно по сравнению со здоровой тканью предстательной железы, что увеличивает вероятность попадания биопсийной иглы в опухоль. Исследователями также показано, что относительный риск РПЖ в группе дутастерида уменьшился на 23% [18].
Дутастерид является лекарственным средством, без которого сложно представить повседневную практику врача-уролога. Дутастерид эффективно уменьшает размер предстательной железы, предотвращает прогрессирование ДГПЖ, улучшает качество мочеиспускания. К другим особенностям препарата можно отнести то, что дутастерид уменьшает вероятность ОЗМ, частоту и вероятность госпитализации, не маскирует РПЖ, а напротив, увеличивает вероятность своевременной диагностики РПЖ. Дутастерид хорошо переносится. Наиболее частой причиной отказа от препарата считаются ЭД и симптомы гипогонадизма, прежде всего снижение либидо. Однако следует учитывать тот факт, что эти нежелательные побочные эффекты возникают в основном в первые месяцы терапии и со временем проявления ЭД уменьшаются. При необходимости врач-уролог может назначать ингибиторы ФДЭ-5, эффективно улучшаюшие эректильную функцию на фоне приема ингибиторов 5α-редуктазы.
