Введение. Эректильную дисфункцию (ЭД) определяют как «стойкую неспособность достигать и/или поддерживать эрекцию, достаточную для реализации удовлетворительной сексуальной активности» [1]. Так как распространенность ЭД с возрастом увеличивается [2], а доля пожилых мужчин в популяции непрерывно растет, в ближайшие годы ожидается увеличение распространенности ЭД: к 2025 г. более 320 млн мужчин по всему миру будут страдать ЭД [3].
К наиболее эффективным препаратам для лечения ЭД относятся ингибиторы цГМФ специфической фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5): силденафил, тадалафил, варденафил, уденафил и аванафил. Тадалафил отличается от других препаратов этой группы наибольшим периодом полувыведения (17,5 ч) и продолжительностью действия (до 36 ч), он в меньшей степени блокирует ФДЭ-6 и проявляет высокую селективность в отношении ФДЭ-5 [4]. Ингибирующая активность тадалафила в отношении ФДЭ-5 значительно превосходит таковую для ФДЭ 1–4-го, 6–11-го типов [5].
Подобно другим ингибиторам ФДЭ-5, тадалафил разработан как антиангинальный препарат и стал использоваться для лечения ЭД с 2002 г. Позднее его одобрили с целью применения при симптомах нижних мочевыводящих путей (СНМП) у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) и ЭД у пациентов с СНМП на фоне ДГПЖ [6]. В Российской Федерации тадалафил применяется для лечения ЭД с 2009 г. [7], для лечения СНМП/ДГПЖ – с 2012 г. [8].
Эректильная дисфункция часто ассоциирована с заболеваниями, сопровождающимися развитием эндотелиальной дисфункции: сахарным диабетом, патологией сердечно-сосудистой системы (CCC), в том числе ишемической болезнью сердца и гипертонией [9, 10], а увеличение физической активности при половом акте может усугубить их течение. Показано, что ЭД предвосхищает развитие сердечно-сосудистых заболеваний на 3–5 лет у пациентов, не имеющих в анамнезе сердечно-сосудистой патологии, у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском увеличивает риск смерти вдвое [11]. В ряде клинических исследований показано, что прием тадалафила (во временном интервале) сопряжен с развитием серьезных сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, внезапная сердечная смерть, инсульт, боли в грудной клетке, сердцебиение и тахикардия), причем у большинства пациентов, отметивших развитие нежелательных явлений (НЯ) со стороны ССС, в анамнезе были выявлены сердечно-сосудистые факторы риска [6].
В то же время опубликованы и противоположные данные, согласно которым тадалафил улучшает состояние ССС, оказывая благоприятное влияние на эндотелиальную функцию [12], сосудистый гемостаз [13] и диастолическую функцию левого желудочка [14], а также снижает летальность и риск госпитализаций по поводу сердечной недостаточности у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе [11]. В связи с этим особый интерес представляет анализ информации о переносимости и безопасности тадалафила для пациентов с сердечно-сосудистой патологией.
Для написания обзора поиск источников осуществлен по базам данных PubMed, Web of Science, Cochrane Library с использованием ключевых слов «tadalafil», «phosphodiesterase-5 inhibitors», «сardiovascular pathology», «сardiovascular safety», «сardiovascular risk», «erectile disfunction» c 1993 по сентябрь 2018 г.; кроме того, для поиска публикаций использована система Google Scholar. Для обзора были отобраны результаты контролируемых клинических и когортных исследований, систематических обзоров и мета-анализов.
Эффективность и безопасность тадалафила в отношении пациентов с коморбидной сердечно-сосудистой патологией
Проведенный поиск позволил заключить, что эффективность и безопасность тадалафила в общей популяции пациентов убедительно доказаны в массе работ, при этом значительная доля исследований посвящена оценке тадалафила для пациентов с коморбидной сердечно-сосудистой патологией.
Поскольку ЭД часто ассоциирована с сердечно-сосудистыми факторами риска и нарушением эндотелиальной функции [9, 10], была оценена способность тадалафила нормализовывать дисфункцию эндотелия. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании 32 пациента с ЭД и повышенным сердечно-сосудистым риском принимали тадалафил (20 мг) через 1 день в течение 4 нед. На основании изменения показателей, полученных при оценке поток-опосредованного расширения плечевой артерии (ультразвуковой анализ), концентрации нитритов/нитратов и эндотелина-1 в плазме крови по сравнению с исходными параметрами, было заключено, что при длительном применении тадалафил улучшает эндотелиальную функцию у пациентов с повышенным сердечно-сосудистым риском независимо от степени ЭД, а его эффект сохраняется не менее двух недель после прекращения терапии [12].
В исследовании N. Caretta et al. [15] получены косвенные доказательства, свидетельствующие о способности тадалафила возобновлять спонтанную эрекцию путем коррекции эндотелиальной дисфункции при применении 1 раз в сутки пожилыми пациентов без факторов сердечно-сосудистого риска. У пожилых пациентов с незначительно выраженными симптомами поражения сонных артерий продолжительное лечение тадалафилом (20 мг) через 3 мес. терапии не только улучшило эректильную функцию, но и способствовало восстановлению спонтанной эрекции спустя месяц после завершения курса лечения, возможно, путем коррекции эндотелиальной дисфункции. Однако предполагаемый механизм реализации этого эффекта требует прямых доказательств.
На постмаркетинговом этапе установлено, что прием тадалафила сопряжен с развитием серьезных сердечно-сосудистых событий, в том числе инфаркта миокарда, внезапной сердечной смерти, инсульта, болей в грудной клетке, сердцебиения и тахикардии. Однако у большинства пациентов, имевших НЯ со стороны ССС, в анамнезе были выявлены сердечно-сосудистые факторы риска. Сообщалось, что многие из этих НЯ произошли во время или вскоре после половой активности, а в ряде случаев – спустя некоторое время после приема тадалафила без таковой. В том числе установлены случаи развития нежелательных реакций со стороны ССС в сроки от нескольких часов до нескольких дней после использования тадалафила и половой активности. По мнению экспертов FDA (Food and Drug Administration), установить, связаны ли эти события непосредственно с приемом тадалафила, половой активностью, основным сердечно-сосудистым заболеванием пациента, сочетанием этих факторов или иными факторами, невозможно [6].
В объединенном анализе 35 двойных слепых и 8 открытых клинических исследований по кардиологической безопасности тадалафила оценивали возможность развития инфаркта миокарда на фоне приема тадалафила в дозах от 2 до 25 мг, в том числе при его ежедневном приеме. Было показано, что риск развития инфаркта миокарда на фоне приема тадалафила не превышал таковой как при приеме плацебо, так и в общей популяции. Кроме того, риск развития других неблагоприятных кардиологических исходов на фоне приема тадалафила также был сопоставимым с группой плацебо [16].
В 2006 г. был выполнен ретроспективный анализ безопасности тадалафила [17], в котором оценивались серьезные НЯ с ССС, установленные в рамках 36 клинических исследований по применению тадалафила для лечения ЭД. К категории серьезных НЯ со стороны ССС были отнесены инфаркт миокарда, сердечно-сосудистая или цереброваскулярная смерть. Пациенты с ЭД принимали тадалафил (от 2 до 50 мг), по мере необходимости 9 (3 раза в неделю), 1 раз в день или плацебо. Сопутствующие заболевания на начальном этапе включали гипертонию (31%), диабет (21%), гиперлипидемию (17%) и стенокардию (5%). У пациентов, принимавших тадалафил по мере необходимости 3 раза в неделю или 1 раз в день, число серьезных НЯ со стороны ССС варьировалось от 0,17 до 0,54/100 пациенто-лет в плацебо-контролируемых и открытых исследованиях; кроме того, частота их развития была сопоставимой для мужчин с ЭД, принимавших тадалафил в различных режимах дозирования, и схожей с таковой для пациентов, получавших плацебо. По результатам проведенного анализа авторами был сделан вывод, согласно которому прием тадалафила мужчинами с ЭД не связан с повышенным риском развития серьезных НЯ со стороны ССС.
О сердечно-сосудистой безопасности тадалафила сообщают R. A. Kloner et al. [18], проанализировавшие результаты более 60 рандомизированных клинических исследований II–III фаз и открытых проспективных исследований тадалафила. Показатели сердечной смертности в этих исследованиях согласуются с ожидаемыми показателями смертности для этой популяции мужчин. Во всех исследованиях заболеваемость инфарктом миокарда у пациентов, получавших тадалафил, была низкой (0,43 на 100 пациенто-лет) по сравнению с группой плацебо (0,6 на 100 пациенто-лет), а показатель заболеваемости сопоставим с таковым в соответствующей возрастной стандартизованной группе мужчин (0,60 на 100 пациенто-лет). Частота случаев предполагаемых тромботических инсультов в исследованиях тадалафила (0,27 на 100 пациенто-лет) сопоставима с ожидаемой частотой в этой популяции пациентов.
R A. Kloner et al. [17] проведен дополнительный ретроспективный анализ 28 плацебо-контролируемых исследований и 8 открытых исследований с целью оценки риска развития серьезных сердечно-сосудистых неблагоприятных исходов на стадии терапии тадалафилом мужчин с ЭД. Препарат тадалафил назначался по требованию 3 раза в неделю, а также ежедневно с использованием доз от 2 до 50 мг в зависимости от схемы терапии. Группы плацебо и тадалафила были сопоставимыми по распространенности артериальной гипертензии (в обеих 31%), диабета (тадалафил 20%, плацебо 26%), гиперлипидемии (тадалафил 17%, плацебо 19%) и ишемической болезни сердца (в обеих 5%). Продемонстрировано, что терапия тадалафилом не приводит к развитию серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых эффектов [17].
Поскольку развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых эффектов часто связано с желудочковыми аритмиями, в том числе фатальными, изучено влияние терапии тадалафилом на интервал Q–T, удлинение которого служит маркером сердечно-сосудистого неблагополучия и фактором риска развития желудочковых аритмий [19]. Результаты свидетельствовали об отсутствии значимого влияния терапии тадалафилом на указанный интервал. Ни у одного из пациентов, получавших тадалафил, не выявлено абсолютного увеличения интервала Q–T более 450 мс; удлинения интервала QT больше, чем на 60 мс, не отмечено. Не было зарегистрировано никаких серьезных неблагоприятных исходов или синкопальных состояний. Результаты этих исследований свидетельствуют, что прием тадалафила даже в высоких дозах клинически значимо не влияет на реполяризацию желудочков.
Влияние приема тадалафила на интервал Q–T оценили и в рамках рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого с активным контролем (внутривенно ибулитид) перекрестного исследования. Выбранная доза тадалафила (100 мг) в 5 раз превышает максимально рекомендуемые дозы препарата, что обеспечивает экспозицию препарата, наблюдающуюся при совместном назначении тадалафила и мощных ингибиторов CYP3A4 или на фоне почечной недостаточности. Установлено, что в группе тадалафила среднее изменение корригированного интервала Q–T по формуле Fridericia составило 3,5 мс по сравнению с плацебо, среднее изменение индивидуального корригированного интервала Q–T (Q–Tci = Q–Ti/R–Ribi) – 2,8 мс по сравнению с плацебо. Установленное среднее повышение ЧСС при приеме тадалафила по сравнению с плацебо составило 3,1 в 1 мин [6].
Оценка влияния тадалафила на показатели гемодинамики выполнена в ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования: в течение 10 дней пациенты ежедневно однократно получали тадалафил в дозе 10, 20 мг или плацебо [20]. На фоне терапии тадалафилом клинически значимых изменений систолического АД (сАД) или ЧСС по сравнению с плацебо выявлено не было, значимые различия наблюдались только при сравнении показателей диастолического АД (дАД), однако падения давления ниже 85 мм рт.ст. или случаев обморока не отмечено. О головокружении сообщили 2 и 7 пациентов, принимавших по 10 и 20 мг тадалафила соответственно, в группе плацебо такой эффект не зарегистрирован. Ортостатическая гипотония наблюдалась у 3 пациентов на фоне приема 20 мг тадалафила, тогда как в группах плацебо и тадалафила 10 мг подобного явления не отмечено.
Гемодинамические эффекты тадалафила были оценены в том числе и при приеме препарата по требованию спустя 4 нед. наблюдения. Клинически значимых различий в сАД, дАД или ЧСС на фоне терапии тадалафилом по сравнению с плацебо не установлено. Таким образом, у пациентов, получающих тадалафил в рекомендуемых дозах, маловероятно развитие гипотонии [20].
В другом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании оценено влияние тадалафила (20 мг) на миокардиальный кровоток у пациентов с ишемической болезнью сердца в покое и после стимуляции сердечной деятельности добутамином и аденозином. Тадалафил в дозе 20 мг не оказал никакого значимого эффекта на общий миокардиальный кровоток как в покое, так и во время стимуляции. На основании этого было заключено, что он не оказывает клинически значимых эффектов на сократимость сердца, а также на коронарный кровоток [21].
В слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании, включившем пациентов с гипертрофией левого желудочка сердца и устойчивой к лечению артериальной гипертензией, показано, что тадалафил (20 мг в течение 14 дней) улучшает диастолическую функцию левого желудочка благодаря прямому влиянию на кардиомиоциты и может использоваться в качестве симптоматической терапии при устойчивой к лечению артериальной гипертензии [14].
В рандомизированном 4-недельном плацебо-контролируемом исследовании, проведенном с целью оценки влияния тадалафила на эндотелиальную функцию, показано, что длительная терапия тадалафилом оказывает благоприятное влияние на сосудистый гомеостаз благодаря увеличению количества циркулирующих в крови ангиогенных клеток (40,69±13,07 против 25,82±6,49) [13].
С целью оценки возможной взаимосвязи между приемом ингибиторов ФДЭ-5 (в том числе тадалафила) и развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых событий/летальных исходов после первого перенесенного инфаркта миокарда проведено общенациональное когортное исследование с участием мужчин в возрасте до 80 лет, впервые госпитализированных по поводу инфаркта миокарда. Показано, что у мужчин, получавших препараты для коррекции ЭД, летальность и риск госпитализации вследствие развития сердечной недостаточности были ниже, чем у пациентов, не получавших лечения по поводу ЭД [11].
T. Reffelmann et al. [22], характеризуя профиль безопасности тадалафила, подчеркивают, что способность тадалафила снижать АД у здоровых мужчин минимально выражена. Тадалафил не вызывает серьезной гипотензии и при использовании пациентами, принимающими антигипертензивные препараты различных фармакологических групп, однако в комбинации с нитратами или донаторами оксида азота высок риск развития жизнеугрожающей гипотензии, поэтому прием нитратов абсолютно противопоказан (в течение как минимум 48 ч) после последней дозы тадалафила. Комбинация тадалафила с α-адреноблокаторами, такими как доксазозин, может быть рекомендована только в случае гемодинамической стабильности пациента при приеме в течение длительного периода времени низких доз тадалафила и строгого мониторинга уровня АД. В плацебо-контролируемых исследованиях серьезные НЯ при приеме тадалафила были редкими и регистрировались с той же частотой, что и в группе плацебо. В то же время, поскольку заболевания ССС у пациентов с ЭД чрезвычайно распространены, необходимо проведение полной диагностики и оптимизации проводимой сердечно-сосудистой терапии перед назначением тадалафила.
Таким образом, представленные выше данные свидетельствуют: тадалафил можно безопасно использовать пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, более того, применение тадалафила оказывает благоприятное воздействие на ССС. Применение тадалафила противопоказано пациентам, получающим терапию нитратами, из-за риска развития выраженного гипотензивного эффекта.
Фармакодинамические взаимодействия с лекарственными средствами, влияющими на ССС
Антигипертензивные препараты
Поскольку ингибиторы ФДЭ-5, применяемые при ЭД, способны оказывать вазодилатирующее действие, в клинических исследованиях было изучено потенциальное взаимодействие между тадалафилом и базовыми антигипертензивными средствами [23]. Не получено статистически значимых различий между тадалафилом и плацебо по влиянию на среднее изменение АД от исходного уровня у пациентов, принимавших 2 и более антигипертензивных средств. Показатели сердечно-сосудистых событий были сопоставимыми в группах, получавших и не получавших сопутствующую антигипертензивную терапию. Представленные данные свидетельствуют о безопасности тадалафила для пациентов, принимающих 1 или более сопутствующих антигипертензивныйх препаратов. Ниже приведены данные по исследованным антигипертензивным препаратам [23].
Амлодипин. Показано, что как тадалафил (10 мг), так и амлодипин (5 мг) не влияли на концентрации друг друга в плазме крови. При использовании тадалафила в аналогичном исследовании в дозе 20 мг у пациентов, принимавших амлодипин, не выявлено клинически значимых различий в эффекте тадалафила и плацебо [6, 23].
Изучено взаимодействие блокаторов рецепторов ангиотензина II и тадалафила (20 мг). Обнаружено, что после приема тадалафила сАД/дАД (амбулаторные измерения) у таких пациентов снижалось на 8/4 мм рт.ст. больше, чем после приема плацебо [6, 23].
Бендрофлуазид. Изучено взаимодействие бендрофлуазида (2,5 мг/сут.) и тадалафила (10 мг). После приема тадалафила пациентами, получавшими бендрофлуазид, среднее сАД/дАД в положении лежа снизилось на 6/4 мм рт.ст. больше, чем после плацебо [6, 23].
Эналаприл. После приема тадалафила (10 мг) пациентами, получавшими эналаприл (10–20 мг в сутки), среднее сАД/дАД в положении лежа снизилось на 4/1 мм рт.ст. больше, чем после плацебо [6, 23].
Метопролол. После приема тадалафила (10 мг) пациентами, получавшими метопролол (25 – 200 мг/сут), среднее сАД/дАД в положении лежа снизилось на 5/3 мм рт.ст. больше, чем после плацебо [6, 23].
Альфа-адреноблокаторы. Проведено 6 рандомизированных двойных слепых перекрестных клинических исследований, в которых изучено потенциальное взаимодействие тадалафила с α-адреноблокаторами у здоровых мужчин.
В двух исследованиях оценен эффект комбинации тадалафил (20 мг однократно)+доксазозин (4 и 8 мг). Под действием тадалафила отмечено незначительное снижение АД по сравнению с плацебо. Серьезные нежелательные реакции (гипотензия и головокружение), потенциально связанные с влиянием на АД, выявлены у 2 пациентов, получавших тадалафил, и не зарегистрированы в группе плацебо [6]. В третьем исследовании здоровые добровольцы на протяжении 28 дней принимали 1 раз в сутки тадалафил (5 мг) или плацебо, начиная с 7 сут. пациенты получали доксазозин (1 мг), каждые 7-й дней его дозу повышали (до 2 и 4 мг). Наблюдалось усиление гипотензивного эффекта доксазозина, некоторые пациенты испытывали симптомы, связанные со снижением АД, включая головокружение и обморок. В связи с вышесказанным одновременное применение тадалафила с доксазозином противопоказано [24].
Значимого снижения АД при одновременном применении тадалафила и селективного α1А-адреноблокатора тамсулозина у пациентов с СНМП отмечено не было [25].
Взаимодействие между α1-адреноблокатором альфузозином (10 мг) и тадалафилом (20 мг) изучено в ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого перекрестного исследования. У здоровых мужчин среднего возраста тадалафил продемонстрировал отсутствие клинически значимых гемодинамических взаимодействий с альфузозином [26].
Нитраты. Тадалафил (5–20 мг), как показано в двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании, потенцирует гипотензивный эффект нитратов, поэтому применение тадалафила пациентами, принимающими нитраты, противопоказано [27].
J. Emmick et al. [28], изучив взаимодействие тадалафила (10 мг) с нитроглицерином в сравнении с плацебо и силденафилом, показали, что по сравнению с плацебо тадалафил не оказывает статистически значимого эффекта на изменение среднего АД, индуцированное сублингвальным приемом нитроглицерина; силденафил статистически значимо потенцировал его падение, но эффект статистически значимо не отличался от группы тадалафила. Частота выпадающих значений была выше в группах, получавших тадалафил и силденафил, что указывает на способность обоих средств усиливать падение АД, индуцированное нитратами, по крайней мере у части пациентов. Основываясь на этих данных, был сделан вывод, согласно которому подобно силденафилу тадалафил не следует использовать одновременно с нитратами.
Комбинация тадалафила с большинством антигипертензивных препаратов может приводить к незначительному снижению АД, поэтому при их совместном назначении необходимо постоянно контролировать его уровень. Поскольку комбинация тадалафила с α-адреноблокатором доксазозином может вызывать снижение АД, следует отдавать предпочтение тамсулозину или альфузозину – между ними и тадалафилом не выявлено клинически значимых взаимодействий. Комбинация с нитратами абсолютно противопоказана: тадалафил потенцирует гипотензивный эффект нитратов. Применение нитратов по жизненным показаниям возможно только по прошествии минимум 48 ч после последней дозы тадалафила [6].
Анализ приведенных в обзоре исследований свидетельствует, что назначение тадалафила безопасное с точки зрения развития сердечно-сосудистых осложнений, причем при приеме как по требованию, так и в режиме 3 раза в неделю или ежедневно. Тадалафил не сопряжен с увеличением частоты развития инфаркта миокарда или летальных исходов, не влияет на желудочковую реполяризацию, толерантность к физической нагрузке, функциональное состояние сердца и сократимость. В ходе проведенных исследований не были продемонстрированы отрицательные эффекты тадалафила. Более того, применение ингибиторов ФДЭ-5 (в том числе тадалафила) снижает летальность и риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности у пациентов, перенесших однократно инфаркт миокарда, и улучшает эндотелиальную функцию. В целом статистический риск развития сердечно-сосудистых побочных эффектов у принимавших тадалафил в абсолютных значениях очень низок и аналогичен риску пациентов, получавших плацебо. Необходимо отметить, что в этих исследованиях принимали участие в том числе мужчины с ЭД и множественными сердечно-сосудистыми факторами риска.
Необходимо тщательно мониторировать развитие потенциально возможных взаимодействий тадалафила с лекарственными средствами: его комбинация с любым донатором оксида азота абсолютно противопоказана, а использование любых форм нитратов возможно только через 48 ч после последнего приема тадалафила.
Комбинация тадалафила с широким кругом антигипертензивных препаратов не приводит к серьезному снижению АД, однако необходим постоянный мониторинг его уровня в случае, если пациент, принимающий антигипертензивную терапию, использует тадалафил. Особого внимания при совместном назначении с тадалафилом требуют α-адреноблокаторы, такие как доксазозин или теразозин. В целом при адекватно подобранной терапии заболеваний ССС и учете противопоказаний к назначению тадалафила его можно рассматривать как препарат с превосходным профилем сердечно-сосудистой безопасности.
Резюмируя приведенные в обзоре данные, можно утверждать, что тадалафил является хорошо изученным средством с доказанной хорошей переносимостью и безопасностью для пациентов с патологией ССС, на которую препарат оказывает благоприятное влияние.
