Эректильная дисфункция (ЭД) представляет собой состояние, при котором мужчина не способен достигать и поддерживать эрекцию в степени, достаточной для проведения успешного полового акта. Эректильная дисфункция – серьезная проблема, затрагивающая психосоциальное состояние как мужчины, так и его партнерши [1]. Частота встречаемости данного сексуального нарушения напрямую коррелирует с возрастом: в 40–50 лет ЭД подвержены около 40% мужчин, в 50–60 – почти половина обследованных (48–57%), в старшей возрастной группе более 70% мужчин страдают от этой проблемы. В развитии ЭД велика роль вредных привычек: среди курящих мужчин она встречается на 20% чаще, чем среди некурящих [2, 3]. Эректильная дисфункция ассоциирована с различными коморбидными состояниями, такими как гипертензия, гиперлипидемия, метаболический синдром, симптомы нижних мочевыводящих путей (СНМП) или доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ), сердечно-сосудистые заболевания, писхологические факторы, сахарный диабет, состояние после радикальной простатэктомии, прием антидепрессантов, гипотензивных средств и др. [4].
В целом мужская сексуальность проявляется четырьмя сменяющими другу друга стадиями: либидо, эрекцией, эякуляцией, детумесценцией. При этом не все стадии равнозначны и именно эрекция, являясь наиболее простой и стойкой составляющей мужской сексуальности, в то же время представляет собой наиболее уязвимый ее элемент. Среди всех проявлений мужской сексуальности в первую очередь формируется и дебютирует именно эрекция, которая наблюдается даже в грудном возрасте, т.е. задолго до формирования влечения, первой эякуляции и оргазма. Такая изначально запрограмированная значимость эрекции предопределяет ее высокую стойкость и элементарность, с одной стороны, и чрезвычайную чувствительность к различного рода психотравмирующим воздействиям, с другой. Это связано с подчиненностью механизма эрекции высшим центрам в коре головного мозга, вследствие которой, например, негативные эмоции непосредственно влияют как на качество эрекции, так и на возможность ее возникновения в принципе [5]. Простота и элементарность эрекции – лишь кажущиеся явления. Эрекция представляет собой сложный феномен, который обеспечивается взаимодействием нервной, сосудистой и гормональной систем.
В ответ на сексуальную стимуляцию импульсы из коры лобной и височной долей больших полушарий головного мозга передаются в миндалевидное тело (один из важнейших центров эрекции). Затем импульсация передается по нервным путям в парасимпатические центры спинного мозга, расположенные на уровне S2–S4. При сексуальной стимуляции начинает резко превалировать парасимпатическая импульсация. Она сопровождается выделением главного медиатора эрекции – оксида азота (NO) – через парасимпатические нехолинергические, неадренергические нервные окончания. Высвобождение оксида азота приводит к расслаблению гладкомышечных клеток трабекул кавернозных тел, снижению сопротивления периферических артериол и усилению притока артериальной крови. Во время эрекции расслабление гладких мышц трабекул кавернозных тел и расширение артериол приводят к увеличению кровотока в несколько раз, что расширяет синусоидальные пространства, при этом кавернозные тела наполняются кровью, половой член удлиняется и увеличивается. Расширение синусоид приводит к сдавлению подоболочечных венозных сплетений. Кроме того, растянутая tunica albuginea сдавливает эмиссарные вены, препятствуя оттоку крови. Все эти процессы приводят к повышению внутрикавернозного давления примерно до 100 мм рт.ст. (фаза полной эрекции).
Во время мастурбации или полового акта, когда запускается бульбокавернозный рефлекс, седалищно-пещеристые мышцы сильно сжимают основание заполненных кровью кавернозных тел и половой член становится еще тверже, при этом внутрикавернозное давление достигает нескольких сотен миллиметров ртутного столба (фаза ригидной эрекции). На этом этапе приток и отток крови временно прекращаются. Сокращения седалищно-пещеристых и губчато-кавернозных мышц обеспечиваются за счет соматической иннервации полового члена половым нервом (n. pudendus) [3, 6, 7]. Симпатическая импульсация отвечает за вялое состояние полового члена, обеспечивая тоническое сокращение гладких мышц трабекул и артерий кавернозных тел – спиральных артерий. В вялом состоянии приток через узкие и извилистые спиральные артерии (helicine arteries) минимален, и имеется свободный отток через подоболочечное венозное сплетение (рис. 1).
Оксид азота, который высвобождается нервными окончаниями и эндотелием, активирует фермент гуанилатциклазу. Гуанилатциклаза в свою очередь увеличивает синтез и внутриклеточную концентрацию вторичного мессенджера: циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Он меняет активность ряда специфических протеинкиназ, участвующих в фосфорилировании белков и функционировании ионных каналов. Действие протеинкиназ приводит к открытию калиевых каналов и гиперполяризации мембран гладкомышечных клеток, накоплению кальция в эндоплазматической сети и блокировке поступления ионов кальция в клетки вследствие закрытия кальциевых каналов [6, 8]. Это ведет к снижению концентрации кальция в цитоплазме, расслаблению гладкой мускулатуры и возникновению эрекции (рис. 2).
Фермент фосфодиэстераза 5-го типа (ФДЭ-5) разрушает цГМФ, тем самым обеспечивая сокращение гладкой мускулатуры полового члена и детумесценцию. В кавернозных телах были обнаружены фосфодиэстеразы других типов, однако значимой роли в возникновении эрекции они не играют. На сегодняшний день известны ФДЭ 11 типов. Они в свою очередь подразделяются на 21 подтип. Изоферментам ФДЭ принадлежит важная роль в обеспечении сокращений поперечнополосатых и гладких мышц, тонуса сосудов, функции эндокринных и других органов [8].
Таким образом, блокирование фермента ФДЭ-5 повышает концентрацию цГМФ и способствует возникновению эрекции [9, 10]. По этой причине препараты, относящиеся к ингибиторам ФДЭ-5 (иФДЭ-5), являются средством первой линии в лечении ЭД [11, 12]. К наиболее широко используемым в настоящее время ингибиторам ФДЭ-5 относятся силденафил, тадалафил, варденафил, уденафил и аванафил. Менее известны лоденафил и мироденафил. Показатели фармакокинетики и фармакодинамики, клинической эффективности иФДЭ-5, возможные нежелательные явления приведены в табл. 1–3.
Силденафил (Виагра®, Pfizer, США). Первый из известных иФДЭ-5. Используется в клинической практике с 1998 г., он стал препаратом выбора большинства мужчин с ЭД. Силденафил применяется в дозах 25, 50 и 100 мг. Начинать прием препарата следует с дозы 50 мг, которую затем можно при необходимости титровать. Жирная пища замедляет всасывание силденафила, снижая его эффективность. Более чем за 20 лет применения силденафил продемонстрировал высокую эффективность (до 80%) и безопасность для различных категорий больных ЭД. Силденафил, минимально влияя на либидо, обеспечивает улучшение эректильной функции, оргазм и общее удовлетворение сексуальной активностью [13]. Силденафил применяется как препарат «по требованию» в том случае, когда требуется максимальная эффективность. Терапия силденафилом рассматривается как безопасная для подавляющего большинства мужчин, принимающих этот препарат [14–16]. Нежелательные эффекты от приема данного препарата в большинстве случаев имеют невыраженный и непродолжительный характер (см. табл. 2). Существует орально диспергируемая форма силденафила в виде пленки [17]. В исследовании [18] сравнивались фармакокинетические параметры силденафила в виде пленки, растворимой в полости рта, и стандартной таблетированной формы. В обоих случаях дозировка препарата составляла 50 мг. Фармакокинетические профили обеих форм препарата оказались сопоставимыми.
Силденафил, как и варденафил, обладает наименьшим среди иФДЭ-5 сродством к ФДЭ 11-го типа. Это обусловливает его безопасность при использовании пациентами с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, гипофиза и половых желез [19].
Тадалафил (Сиалис®, Eli Lilly and Company, Великобритания). Был разрешен FDA (Food and Drug Administration)в 2003 г. Наиболее важным преимуществом тадалафила является длительный период действия, достигающий 36 ч. Препарат одобрен к применению в дозах 10 и 20 мг, а также для ежедневного приема в дозе 5 мг (FDA одобрила ежедневный прием только для тадалафила). Тадалафил хорошо переносится, но его прием сопряжен с риском развития таких побочных явлений, как головная боль, диспепсия, миалгия (табл. 2). Появление мышечных болей обусловлено перекрестным взаимодействием с ФДЭ 11-го типа [20, 21]. Было установлено, что ежедневное применение тадалафила приводит к большему улучшению эректильной функции, чем прием «по запросу». По этой причине данный иФДЭ-5 стали также выпускать в таблетированной форме для ежедневного применения в дозе 5 мг. Тадалафил с успехом применяется для лечения ЭД у больных ДГПЖ. При этом тадалафил, назначаемый 1 раз в сутки в дозе 5 мг, оказывает двойной эффект: достоверно снижает выраженность СНМП и улучшает эректильную функцию [21–24].
Варденафил (Левитра®, Bayer AG, Германия). Появился в продаже в марте 2003 г. Применяется в дозировках 5, 10 и 20 мг. Является быстродействующим иФДЭ-5. По эффективности варденафил сопоставим с силденафилом. Эффект варденафила проявляется спустя 30 мин после приема, но ослабляется на фоне приема тяжелой жирной пищи. Варденафил – высокоселективный иФДЭ-5, обеспечивающий улучшение эректильной функции у различных категорий мужчин с ЭД. Варденафил быстро начинает действовать, метаболизируется в печени, имеет период полувыведения 4–6 ч. Эффективность варденафила была продемонстрирована в клинических исследованиях с участием мужчин, как страдающих только ЭД, так и с сочетанием ЭД и сахарного диабета, ЭД и простатэктомией в анамнезе. Нежелательные явления, связанные с приемом препарата, отмечались у 22–61% пациентов, были умеренными по интенсивности и дозозависимыми [25]. Существует особая форма дозирования варденафила (10 мг), представляющая собой орально диспергируемую таблетку (ОДТ). Эта форма характеризуется большим удобством в использовании по сравнению с обычной таблеткой, поскольку всасывание активного компонента не зависит от приема пищи, а биодоступность может превышать таковую для традиционных таблеток. Удобство состоит и в том, что таблетку не нужно запивать водой и она быстро (10–15 с) растворяется во рту [26, 27].
Уденафил (Zydena®, Dong-A Pharmaceutical Co., Республика Корея). Препарат был разработан в Южной Корее и одобрен для клинического использования в 2005 г. Применяется в дозировках 100 и 200 мг, может назначаться как в режиме «по требованию», так и ежедневно, в более низких дозировках, что делает данный иФДЭ-5 удобным для мужчин с различными паттернами сексуальной активности. Уденафил может использоваться для ежедневного применения в случае, если тадалафил вызывает нежелательные побочные эффекты [28, 29].
В III фазе 12-недельного многоцентрового двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, проведенного J. S. Paick et al. [30], была оценена эффективность и безопасность уденафила в двух дозах (100 и 200 мг) для 167 корейских мужчин в возрасте от 19 до 70 лет с ЭД органической, психогенной или смешанной этиологии длительностью не менее 6 мес. Лечение уденафилом сопровождалось зависимым от дозы препарата улучшением всех критериев эффективности, в том числе балла по опроснику МИЭФ, с легкими или умеренными побочными эффектами, что указывает на то, что уденафил может быть использован при лечении ЭД широкого спектра этиологии и степени тяжести [31]. Прием жирной пищи не влияет на всасывание уденафила, хотя и приводит к снижению Cmax на 20%. Фармакокинетический профиль уденафила не изменяется при употреблении алкоголя. Следует отметить, что уденафил не одобрен к применению ни EMEA, ни FDA [19, 29].
Аванафил (STENDRA™ SPEDRA™, Menarini Group, Германия). Получил одобрение от FDA в 2012 г. Является высокоселективным иФДЭ-5 [32, 33]. Рекомендуемая начальная доза – 100 мг, ее необходимо принимать за 15–30 мин до сексуальной активности, затем доза титруется. Преимущество аванафила в том, что он начинает действовать очень быстро по сравнению с другими иФДЭ-5. Данные относительно числа попыток совершить половой акт в течение 15 мин после приема показывают успешность попытки в 64, 67 и 71% случаев при приеме 50, 100 и 200 мг соответственно [28, 32]. Побочные эффекты незначительны (см. табл. 2). Прием пищи может замедлить появление клинического эффекта по сравнению с приемом натощак, но аванафил может использоваться вне зависимости от приема пищи [13, 34].
Лоденафила карбонат (Helleva®, Cristália Produtos Quími‐cose Farmacêuticos, Бразилия). Является одним из новых препаратов группы иФДЭ-5. Разработан и применяется в Бразилии. Лоденафила карбонат – пролекарство, состоящее из двух молекул лоденафила, соединенных карбонатным мостиком. В организме лоденафила карбонат распадается на мономеры, и расслабляющее действие на мышцы кавернозных тел оказывает непосредственно молекула лоденафила. Пиковая концентрация в плазме и период полувыведения лоденафила составляют 1,2 и 2,4 ч соответственно. В 2009 г. проведена II фаза клинических испытаний лоденафила, в которой изучалась эффективность дозировок 20, 40 и 80 мг по сравнению с плацебо и было установлено, что лоденафил в дозировке 80 мг хорошо переносится и значимо эффективнее плацебо [35]. Той же группой исследователей в 2010 г. была завершена III фаза клинических испытаний. При этом сравнивались лоденафил в дозировках 40 и 80 мг и плацебо. Лоденафил в дозе 80 мг значительно превосходил по эффективности плацебо и дозировку в 40 мг. В целом профиль переносимости лоденафила аналогичен таковому силденафила и варденафила с нежелательными явлениями, которые включают ринит, головную боль, приливы крови, головокружение и нарушение зрения [36, 37].
Мироденафил (Mvix®, SK Chemicals Life Science, Республика Корея). Мироденафил – еще один корейский иФДЭ-5, разработанный в 2007 г. Время достижения пиковой концентрации в плазме составляет 1,25 ч, период полувыведения – 2,5 ч. Фармакокинетический профиль мироденафила подобен профилю силденафила, при этом фармакодинамический профиль его более избирательный. Мироденафил в 10 раз селективнее в отношении ФДЭ-5, чем силденафил, с меньшим ингибирующим влиянием на другие типы ФДЭ [38]. На сегодняшний день имеются клинические данные, свидетельствующие о сопоставимой эффективности мироденафила в дозах 50 и 100 мг [39]. Также имеются результаты клинических исследований, подтверждающих эффективность мироденафила при лечении СНМП и ЭД при одновременном применении с α-адреноблокаторами. Назначение мироденафила в дозе 100 мг в течение 8 нед. пациентам, уже принимавшим α-адреноблокатор, продемонстрировало улучшение сексуальной функции и снижение выраженности СНМП без значимых эпизодов гипотензии [38, 40]. Как и уденафил, мироденафил не одобрен FDA.
Будучи препаратом первой линии в терапии ЭД, иФДЭ-5 имеют ряд ограничений в использовании. Препараты данной группы нельзя принимать вместе с нитратами в связи с потенцированием гипотензивного действия последних. По рекомендациям Американской кардиологической ассоциации, нитраты можно использовать не ранее чем через 24 ч после приема короткодействующих иФДЭ-5 и не ранее чем через 48 ч после приема тадалафила.
При использовании иФДЭ-5 следует учитывать возможный риск осложнений, связанных с сексуальной активностью:
- в течение 3 мес. после перенесенного инфаркта миокарда;
- при нестабильной стенокардии или стенокардии, возникающей во время полового акта;
- при развившейся в течение последних 6 мес. сердечной недостаточности II функционального класса и выше, неконтролируемых нарушениях сердечного ритма, артериальной гипотензии (АД ниже 90/50 мм рт.ст.) или неконтролируемой артериальной гипертензии,
- в течение 6 мес. после инсульта [2, 41].
Сочетать иФДЭ-5 с другими лекарственными средствами можно.
При всем многообразии иФДЭ-5 выбор препарата зависит от частоты планируемых половых актов и личного восприятия препарата пациентом. Больной должен быть осведомлен о продолжительности действия препарата, возможных побочных эффектах и способах применения препарата.
