Рак предстательной железы (РПЖ) – одна из наиболее распространенных форм злокачественных новообразований у мужчин старше 50 лет и характеризуется сложным комплексом клинических проявлений [1]. Ежегодно РПЖ диагностируют более чем у 1 млн мужчин во всем мире, причем около 2/3 (70%) случаев приходится на развитые страны [2]. За последние десятилетия во всем мире отмечается рост заболеваемости РПЖ. В структуре заболеваемости мужского населения России злокачественными новообразованиями доля РПЖ в 2004 г. составляла 6,9%, в 2009 г. – уже 10,7%; стандартизированный показатель заболеваемости на 100 тыс. населения в 2003 г. составил 16,51, в 2013 г. – 34,62 (среднегодовой прирост – 7,09%) [3].
В Европе РПЖ является наиболее часто встречаемой солидной формой рака, опережая рак легкого и колоректальный рак [4]. В настоящее время РПЖ занимает второе место в структуре смертности от онкологических заболеваний у мужчин [5].
К основным методам радикального лечения РПЖ относятся хирургический – радикальная простатэктомия (РПЭ), и два варианта лучевой терапии (ЛТ) – дистанционная лучевая терапия по радикальной программе и внутритканевая ЛТ (брахитерапия) [6]. При этом показатель рецидивирования РПЖ в течение 5 лет после радикального лечения довольно высок. Частота рецидивов после РПЭ составляет 20–30% [7], после ЛТ достигает 50% [8].
Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов, пациентам после радикального лечения в процессе наблюдения следует рутинно выполнять пальцевое ректальное исследование и измерение уровня ПСА в сыворотке крови [9], однако пальцевого ректального исследования недостаточно для выявления местных рецидивов [10]. В связи с этом мониторирование уровня ПСА и его кинетики считается наиболее точным и ранним методом диагностики рецидива РПЖ, существенно превосходящим все методы визуализации [11, 12]. Однако на основании повышения уровня ПСА невозможно оценить характер рецидива: локальный, регионарный или диссеминированный. У 25–35% пациентов с биохимическим рецидивом выявляется локальный рецидив, у 20–25% – отдаленное метастазирование, у 45–55% – локальный рецидив в сочетании с отдаленными метастазами [4]. Точное определение степени распространенности процесса – основной фактор при выборе лечебной тактики, поскольку рецидив в ложе предстательной железы или лимфатических узлах таза может быть подвергнут хирургическому вмешательству или спасительной ЛТ, в то время как при отдаленном метастазировании требуется системный подход с применением андрогенной депривационной или химиотерапии [13–16].
Методы лучевой диагностики остаются основным способом оценки состояния пациента с биохимическим рецидивом, а объем обследования включает следующие диагностические опции [17, 18]: трансректальное УЗИ с последующим проведением биопсии, остеосцинтиграфию, КТ и МРТ [10, 15, 17]. На определенных этапах диагностики рецидива заболевания каждый из этих методов имеет свои преимущества и недостатки, однако в целом они характеризуются ограниченными возможностями пациентов с низким уровнем ПСА [18–22]. Подобный результат не приносит удовлетворения ни врачу, ни пациенту, что заставляет продолжать поиск способов ранней диагностики рецидива РПЖ.
Позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) – это метод визуализации, при котором используют радиоактивно меченные препараты для визуализации молекулярных мишеней, метаболических путей и функциональных процессов при опухолевом процессе [23]. Во время ПЭТ-исследования радиофармацевтический препарат (РФП), излучающий позитрон, вводят внутривенно, а изображение получают путем регистрации совпадающих γ-лучей с энергией 511 кэВ, которые служат результатом аннигиляции позитрона с электроном в ткани. ПЭТ-сканер регистрирует аннигиляционные фотоны и позволяет получать количественную физиологическую, морфологическую и фармакологическую информацию [24]. К одним из ограничений ПЭТ относится недостаточное разрешение метода при наличии очагов поражения менее 8 мм. Кроме того, РФП для ПЭТ являются дорогостоящими по сравнению с контрастными веществами для КТ и МРТ [23].
За последнее десятилетие в диагностический алгоритм обследования больных с подозрением на рецидив РПЖ включены ПЭТ, совмещенная с КТ (ПЭТ/КТ), и ПЭТ, совмещенная с МРТ (ПЭТ/МРТ) [6, 17]. Подавляющее большинство установленных ПЭТ-сканеров в настоящее время представляет собой системы ПЭТ/КТ, хотя ПЭТ/МРТ все шире используют в клинической практике [23].
С помощью обеих методик можно одновременно оценивать структурные и метаболические изменения в органах и тканях, благодаря чему они стали одними из ведущих опций визуализации, применяемых в клинической онкологии. Важным преимуществом является возможность одномоментного обследования всего тела, что позволяет выявлять локорегионарные рецидивы, отдаленные метастазы, а также их сочетание в рамках одной процедуры [25–27]. Так, например, чувствительность и специфичность применения комбинации ПЭТ/КТ с холином составили 96,6 и 76,5% соответственно, ПЭТ/МРТ (в режиме сканирования всего тела) – 78,4 и 94,1% соответственно. Таким образом, данные ПЭТ/КТ сопоставимы с результатами ПЭТ/МРТ и демонстрируют высокую эффективность в выявлении метастазов РПЖ.
В условиях биохимического рецидива после простатэктомии или радикальной лучевой терапии МРТ таза остается методом выбора в диагностике локального рецидива благодаря превосходной дифференцировке мягких тканей. Учитывая разработку нескольких ПЭТ-трейсеров, которые характеризуются высокими показателями чувствительности и специфичности в выявлении рецидивов РПЖ, например [8F] флуцикловин, [68Ga] ПСМА-11, есть основания полагать, что ПЭТ/МРТ может стать оптимальным методом визуализации для пациентов с биохимическим рецидивом. Так, в ряде недавно проведенных исследований продемонстрированы перспективные диагностические возможности ПЭТ/МРТ: причина биохимического рецидива (ПСА >2,0 нг/мл) была выявлена в 90–96% наблюдений [28–30].
Был разработан ряд РФП, позволяющих с высокой точностью выявлять рецидивы РПЖ по сравнению с изолированной анатомической визуализацией с помощью КТ или МРТ. В настоящее время прилагаются значительные усилия для разработки эффективных ПЭТ-трейсеров, которые можно использовать как для диагностики начальной стадии РПЖ, так и при биохимическом рецидиве у пациентов после радикального лечения [23].
Широкое распространение в диагностике рецидива РПЖ получили ПЭТ-трейсеры, основанные на холине, меченные ультракороткоживущими позитронизлучающими радионуклидами – углеродом-11 (11С) или фтором-18 (18F). Так, в исследовании D. Gabriele et al. (2016) оценены чувствительность и специфичность ПЭТ/КТ с 11С-холином у 102 больных РПЖ с наличием биохимического рецидива после радикального лечения. Наибольшая чувствительность отмечена в выявлении метастазов в лимфатических узлах, расположенных по ходу наружных, внутренних подвздошных сосудов и в обтураторной зоне (90,9%), меньшая – в пресакральной зоне и по ходу общих подвздошных, а также ретроперитонеальных сосудов (54,2%). Специфичность метода при обнаружении метастазов в соответствующих зонах составила 43,5% 71,4 и 89,5% соответственно, общая чувствительность ПЭТ/КТ – 71,7%, специфичность – 67,1%. Авторы делают вывод: эффективность методики во многом зависит от области метастатического поражения лимфатических узлов и уровня ПСА в сыворотке крови [31].
В России долгое время единственными доступными РФП оставались 11С-холин и 18F-холин. И. П. Асланиди и соавт. (2015) изучили возможность использования ПЭТ/КТ с 11С-холином для ранней диагностики прогрессирования РПЖ. Авторы выявили корреляцию между уровнем ПСА и частотой выявления метастазов РПЖ. У больных с низким уровнем ПСА (<2,0 нг/мл) данные ПЭТ/КТ позволили диагностировать как локорегионарный рецидив заболевания, так и диссеминацию опухолевого процесса только в 22% случаев. Результаты ПЭТ/КТ с 11С-холином подтвердили рецидив заболевания РПЖ, определив его локализацию и распространенность, в 39% (33/85) наблюдений, а также исключили наличие рецидива в 35% (30/85) случаев [5]. В предыдущих исследованиях по оценке возможностей ПЭТ/КТ с 11С-холином в диагностике рецидива РПЖ точная его локализация определена в 36–76% наблюдений [32–34]. Сравнительный анализ информативности использования 11C-холина и 18F-холина показал сопоставимую результативность в выявлении прогрессирования заболевания [35]. S. Fanti et al. (2016) выполнили мета-анализ 12 исследований, включивших данные 1270 пациентов, изучив диагностическую ценность 11C-холина в выявлении рецидива РПЖ после радикального лечения. Объединенная чувствительность составила 89% (95% доверительный интервал [ДИ] – 83–93%), объединенная специфичность – 89% (95% ДИ – 73–96%) [36]. Эти данные согласуются с результатами других мета-анализов, посвященных возможностям ПЭТ/КТ с 11С-холином [37,38]. При этом эффективность 11C-холин-ПЭТ/КТ выше при наличии крупных лимфатических узлов, в оценке состояния лимфатических узлов менее 7 мм отмечается снижение чувствительности метода [39]. Согласно данным мета-анализа, посвященного ПЭТ/КТ с 11С-холином, частота выявления метастазов в мягких тканях с помощью этой методики достигает 36%, в костях – 25%; частота выявления локального рецидива составила 27%, общая чувствительность и специфичность – 61 и 97% соответственно [36]. Предоставленный результат не противоречит данным сравнительных исследований, которые показали, что мультипараметрическая МРТ с эндоректальной спиралью превосходит результаты применения 11С-холина при выявлении местного рецидива, в то время как 11С-холин-ПЭТ/КТ более чувствительна по сравнению с МРТ в определении метастазов в тазовых лимфатических узлах; возможности методов в выявлении метастазов в костях сопоставимы [40]. Согласно рекомендациям NCCN от 2019 г., 11C-холин-ПЭТ/КТ или ПЭТ/МРТ можно использовать для выявления рецидива или прогрессирования заболевания после радикальной терапии или на фоне системного лечения [16].
Однако РФП на основе холина обладают недостаточной диагностической эффективностью при уровне ПСА ≤2 нг/мл. Препараты, основанные на меченном изотопами простатическом специфическом мембранном антигене (ПСМА), характеризуются большей диагностической ценностью даже при низких уровнях ПСА (≤0,5 нг/мл) [41]. ПСМА-ПЭТ/КТ служит передовой высокоинформативной методикой выявления причины биохимического рецидива РПЖ, в том числе при очагах поражения малых размеров [42]. Однако интерпретацию полученных данных следует проводить с учетом возможных как ложноположительных, так ложноотрицательных результатов, связанных с ограничениями в визуализации зоны местного рецидива или наличием у пациента ПСМА-негативной опухоли (около 10% наблюдений) [43]. Простатический специфический мембранный антиген является трансмембранным гликопротеином, который выполняет различные клеточные функции, в том числе действует как фермент при поглощении питательных веществ (фолата), участвует в миграции клеток, их пролиферации [44]. Наиболее часто применяемый изотоп 68Ga характеризуется коротким периодом полураспада и неидеальной энергией, что мотивировало на разработку аналогов на основе изотопа 18F [45]. Первое поколение меченых 18F ПСМА-лигандов, таких как 18F-DCFBC, характеризуется высоким «фоновым» включением РФП [46]. Это стало причиной разработки препаратов 2-го поколения, таких как 18F-DCFPyL, с быстрой элиминацией по мочевыводящим путям [42, 47]. Однако ни один из препаратов 1-го и 2-го поколений не имел хелатора, пригодного для формирования терапевтических радионуклеидов. ПСМА-617 содержит хелатор, совместимый как c диагностическими лигандами (например, 68Ga), так и с α-излучающими (225Ac) и β-излучающими (177Lu) изотопами [48, 49]. 18F-ПСМА-1007 – современный РФП, структурно напоминающий ПСМА-617, характеризующийся высоким «выходом» при синтезе, выраженным поглощением опухолевыми клетками, быстрым, преимущественно немочевым, клиренсом [45]. К настоящему моменту опубликовано небольшое число статей по результатам применения в клинической практике 18F-ПСМА-1007, однако данный РФП уже продемонстрировал высокую диагностическую ценность как в первичной оценке распространенности процесса, так и в выявлении рецидивов РПЖ [42, 45]. 18F-ПСМА-1007 обладает дополнительными преимуществами по сравнению с ранее используемым 68Ga-ПСМА: циклотронный синтез 18F по сравнению с генераторным 68Ga, высокое разрешение изображения ввиду низкой позитронно-эмиссионной энергии, оптимальная визуализация ложа предстательной железы и малого таза из-за частичного выведения РФП гепатобилиарной системой [45, 50]. В дополнение к высокой диагностической чувствительности, специфичности и точности 18F-ПСМА-1007 данный лиганд, как и его предшественник ПСМА-617, может впоследствии использоваться для формирования радиотерапевтических препаратов, основанных на изотопах 177Lu, 225Ac, 152Tb [42].
Низкомолекулярные ПСМА-лиганды для визуализации, такие как 18F-DCFBC, 18F-DCFPyl и 68Ga-ПСМА-11, необратимо связываются с внеклеточным компонентом ПСМА и позволяют выявлять прогрессирование РПЖ [51]. Наиболее часто используемым лигандом ПСМА в мире является 68Ga-ПСМА-11 [52]. Важно отметить, что менее чем в 10% наблюдений опухоль предстательной железы является ПСМА-негативной [53]. Большое ретроспективное исследование показало, что у 82% пациентов с биохимическим рецидивом РПЖ 68Ga-ПСМА-11-ПЭТ/КТ позволила определить локализацию очагов поражения. Среди пациентов, перенесших хирургическое вмешательство или биопсию, у 4 было морфологически выявлено 30 ложноотрицательных результатов, тогда как в остальных наблюдениях (n=416) результаты классифицировались как истинно положительные или истинно отрицательные.
В этом исследовании также продемонстрирована 50%-ная выявляемость очагов поражения даже при ПСА около 0,5 нг/мл [54, 55].
Некоторые исследования демонстрируют высокую чувствительность лигандов ПСМА и 18F-флуцикловина по сравнению с холиновыми лигандами в выявлении очагов поражения при РПЖ [4, 56–58]. В литературе в настоящее время очень мало работ по сравнению лигандов ПСМА и 18F-флуцикловина, но предполагается превосходство 68Ga-ПСМА-11 над 18F-флуцикловином в выявлении диссеминации процесса [59].
К новым экспериментальным ПЭТ-трейсерам относится гастрин-высвобождающий пептидный рецептор (ГРПР). Он сверхэкспрессируется в клетках РПЖ, но демонстрирует более низкие уровни экспрессии в доброкачественной ткани простаты [60]. Показано, что увеличение экспрессии ГРПР наблюдается в 63–100% случаев локализованного РПЖ и в 50–85% – при наличии мягкотканных и костных метастазов [61]. Для визуализации избыточной экспрессии ГРПР разработано несколько аналогов бомбезина и связанных с гастрином пептидов (GRP) [62, 63]. Работа, посвященная применению 68Ga-RM2-ПЭТ/КТ (антагонист ГРПР) пациентами с известным биохимическим рецидивом и отрицательными или сомнительными результатами исследования с 18F-фторхолином, продемонстрировала, что 68Ga-RM2-ПЭТ/КТ в большинстве (62,5%) наблюдений позволила определить зону локализации поражения [64].
В дополнительном исследовании по использованию меченного 68Ga-аналога бомбезина пациентами с заболеванием предстательной железы чувствительность методики для первичной диагностики РПЖ составила 88%, специфичность – 81% и точность – 83%, чувствительность в выявлении метастатически измененных лимфатических узлов была равна 70%. В случае определения биохимического рецидива аналог бомбезина позволил в двух из трех наблюдений выявить локальный рецидив и поражение регионарных лимфатических узлов [65].
За последнее десятилетие ПЭТ/КТ заняла важное место в диагностике и оценке эффективности лечения злокачественных опухолей [43]. Она представляет собой высокоинформативный метод радионуклидной диагностики, позволяющий одновременно оценивать структурные и метаболические изменения в органах и тканях [25]. Важным преимуществом ПЭТ/КТ служит возможность одномоментного обследования всего тела, в ходе которого могут быть выявлены локорегионарные рецидивы, отдаленные метастазы, а также их сочетания [1].
11С-холин-ПЭТ/МРТ – надежный метод визуализации для диагностики рецидива РПЖ, по сравнению с ПЭТ/КТ характеризуется большей диагностической ценностью в выявлении местного рецидива и меньшей лучевой нагрузкой на пациента. К недостаткам ПЭТ/МРТ относятся более длительное получение изображения по времени и незначительно меньшая чувствительность в обнаружении метастазов в костях и лимфатических узлах у пациентов со значениями ПСА >2 нг/мл. Рекомендуется использовать 11C-холин-ПЭТ/МРТ при обследовании пациентов с низкими значениями ПСА (≤2 нг/мл), тогда как ПЭТ/КТ предпочтительнее в подгруппе с более высокими значениями ПСА [27].
Таким образом, ПЭТ/КТ и ПЭТ/МРТ считаются важными диагностическими инструментами в выявлении причин биохимического рецидива у пациентов после радикального лечения РПЖ, особенно если в дальнейшем рассматривается возможность применения локальной терапии [23].
