Изучение и определение этиологической структуры хронического рецидивирующего цистита (ХРЦ) основополагающие в патогенезе заболевания и определяющие в последующем при определении тактики лечения [1].
Стратегия литературного поиска. Электронный поиск литературы проведен с использованием базы данных Medline, PubMed, EMBASE и двух китайских баз данных (CNKI и WANG FANG), чтобы выделить соответствующие исследования, проведенные до сентября 2022 г., которые имеют отношение к анализу хронического рецидивирующего цистита.
Использованы следующие ключевые слова: «хронический рецидивирующий цистит», «рецидивирующая инфекция», «бактериальная инфекция», «вирусная инфекция». Статья выполнена в рамках диссертационной работы, одобренной Локальным независимым этическим комитетом ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России.
Данные литературного поиска свидетельствуют, что ХРЦ у женщин – одна из наиболее распространенных и актуальных проблем современной урологии, которая затрагивает все возрастные категории и имеет полиэтиологическую структуру [1, 2].
В настоящее время хронический рецидивирующий цистит является весьма распространенным заболеванием среди женской популяции. Хорошо установлено, что примерно 40–50% женщин с острым циститом в течение года могут иметь рецидив заболевания, при этом половина из них отмечают более трех обострений в течение 6 мес. [3,4].
Кроме того, актуальность проблемы обусловлена тем, что ХРЦ у женщин в той или иной степени сопровождается выраженным болевым синдромом и дизурией, что приводит к социальной дезадаптации, депрессивным расстройствам и снижению качества жизни. Ежегодно в США затраты на лечение и диагностику данного заболевания составляют от 2,6 до 3,5 млрд долл. в год [5, 6].
В норме у здоровых женщин мочевой пузырь обладает значительной устойчивостью к различным инфекционным агентам, обусловленной адекватной выработкой защитных факторов слизистой оболочкой, таких как специфические и неспецифические ингибиторы роста патогенных микроорганизмов, секреторные иммуноглобулины IgA, гликозаминогликановый слой (ГАГ) и уроплакины, как главные составляющие барьерной функции уротелия мочевого пузыря (МП). Экспрессия уроплакинов является важной характеристикой для уротелия мочевого пузыря, которая определяет функциональность, проницаемость и высокую устойчивость слизистой оболочки мочевого пузыря к различным патогенным факторам, включая воздействие различных метаболических продуктов, канцерогенов, различных факторов патогенности бактериальных, вирусных, грибковых патогенов. Нарушение продукции ГАГслоя эпителиальными клетками уротелия, как правило, приводит к повышенной проницаемости в подлежащий базальный слой, различных патогенов, токсических агентов мочи с последующим развитием острого или хронического воспалительного процесса в стенке мочевого пузыря [7]. Вопросы патогенеза ХРЦ, а также методы диагностики и лечения тесным образом взаимосвязаны с этиологическими факторами заболевания [8].
Успешность лечения ХРЦ зависит главным образом от точной идентификации патогена. У подавляющего большинства женщин с ХРЦ наиболее часто встречающимися и изученными этиологическими агентами заболевания являются различные представители семейства Enterobacteriaceae. Среди них уропатогенная Escherichia coli на протяжении десятилетий занимает главенствующую роль в развитии хронического рецидивирующего цистита (ХРЦ), распространенность которой составляет, по различным литературным данным, от 55.9 до 90%, в то время как другие представители семейства Enterobacteriaceae, такие как Klebsiella spp, Proteus spp., Enterobacter spp., занимают небольшой вес в этиологической структуре заболевания [9–12].
Кроме того, возбудителями ХРЦ могут выступать некоторые таксоны коагулазо-отрицательных стафиллококков (КОС), уреаплазмы, микоплазмы, хламидии, а также неклостридиальных анаэробных бактерии (НАБ) [10, 13, 14].
При изучении микробного спектра мочи и биоптатов мочевого пузыря у женщин с ХРЦ с применением расширенного микробиологического исследования с использованием классических и специфических бактериологических и питательных сред для аэробных, анаэробных бактерий и ПЦР-диагностики с изучением свидетельствовали о доминировании НАБ как в моче, так и в биоптатах. Кроме того, у всех НАБ выявлен достаточно широкий арсенал различных факторов патогенности. Гемолитической активностью обладали 82% штаммов НАБ, выделенных из мочи, и 74% – из биоптатов мочевого пузыря. Подавляющее большинство культур (87 и 69% соответственно) обладали каталазной и уреазной активностью. Адгезивная активность выявлена у 73% штаммов НА, выделенных из мочи, и 68% – из мочевого пузыря. Вопрос о НАБ дискутируется на протяжении нескольких десятилетий и до сих пор остается открытым. Убедительных данных, подтверждающих доминирование тех или иных микроорганизмов в этиологической структуре ХРЦ, в России нет. Данная проблема связана с отсутствием единого унифицированного метода культурального исследования биологических сред. [10].
За последние годы опубликовано множество работ, в которых неоднократно подтверждалась причастность микобактерии туберкулеза, различных представителей микотической инфекции рода Candida, Aspergilus, а также вирусных патогенов, в частности вирусов герпеса, папилломы человека, аденовирусов, в качестве этиологических факторов ХРЦ у женщин [15–19].
Наличие в этологической структуре ХРЦ микотической инфекции расценивается как осложняющий фактор заболевания. С учетом идентичности клинической картины бактериального и микотического цистита, наличия боли в надлонной области, императивных позывов к мочеиспусканию и др., важным аспектом лечения является идентификация патогена ХРЦ [20].
В настоящее время одной из частых причин персистирующего инфекционно-воспалительного процесса у женщин с хроническим рецидивирующим циститом являются наличие Mycobacterium tuberculosis и связанные с ней морфологические изменения в стенке мочевого пузыря на фоне бесконтрольного приема антибиотиков, особенно группы фторхинолонов [21].
Урогенитальный туберкулез занимает второе место из всех форм внелегочного туберкулеза, частота встречаемости которого, согласно эпидемиологическим данным, составляет от 27 до 40% внелегочных форм туберкулеза [22, 23].
Одной из таких форм мочеполового туберкулеза является туберкулезный цистит (ТЦ), который клинически проявляется гематурией различной степени выраженности вплоть до гемотампонады мочевого пузыря и дизурией. Однако клинические проявления неспецифические и встречаются при циститах, вызванных другими инфекционными агентами, такими как дрожжевые грибы, вирусные патогены, различные бактерии. Инициация инфекционно-воспалительного процесса в мочевом пузыре, вызванного Mycobacterium tuberculosis (Mtb), происходит благодаря нескольким патогенетическим факторам. Первоначально в результате гематогенного или лимфогенного распространения Mtb из первичных или вторичных туберкулезных очагов возникает гранулематозное воспаление и отек слизистой оболочки мочевого пузыря с формированием первичных гранулем, которые по локализации могут быть как очаговыми, так и генерализованными по всему мочевому пузырю [24, 25].
За последнее время отмечается высокий рост заболеваемости урогенитальных заболеваний вирусной этиологии, в частности нижних мочевыводящих путей. Доказана активная роль в развитии ХРЦ у женщин вирусов папилломы человека (ВПЧ) высокого и низкого онкогенных рисков, аденовирусов, вирусов простого герпеса I и II типов, а также вируса Эпштейна–Барра (ВЭБ) и цитомегаловирусов (ЦМВ) [26].
Присутствие ЦМВ, ВЭБ и аденовирусов в этиологической структуре ХРЦ, как правило, связано с иммуносупрессией на фоне посттрансплантационных факторов [27, 28].
Появляются единичные сообщения о возможной причастности COVID-19 к развитию цистита, где учащение частоты мочеиспускания может быть основным симптомом. Предполагается, что SARS-CoV-2 может вызывать рецидивирующий вирусный цистит либо посредством виремии со стороны базальной мембраны уротелия, либо со стороны просвета мочевого пузыря. При этом также вопрос остается открытым о возникновении коронавирусного цистита: является ли это следствием репликации SARS-CoV-2 в уротелиальных клетках либо локальной или системной воспалительной реакции [29]?
Патогенез хронического инфекционно-воспалительного процесса вирусной этиологии в нижних мочевыводящих путях, как правило, является иммунно-зависимым процессом, обусловленным вирусным тропизмом к уротелиальным клеткам вирусных патогенов, экспрессией генов и репликацией вирусных частиц, различными механизмами уклонения от иммунного ответа. Более того, латентная дисфункция иммунной системы, обусловленная вирусным действием, способствует поражению более глубоких слоев стенки мочевого пузыря [30, 31].
Вирусные патогены в отличие от бактериальных не являются нормальной флорой. При адекватном функционировании иммунной системы как на местном, так и на системном уровне вирусные инфекции в урогенитальном тракте, включая нижние мочевыводящие пути, протекают на бессимптомном уровне. Согласно последним данным, в моче здорового человека вирусы папилломы человека, герпесвирусы может населять мочевой тракт и при этом не вызывать острого инфекционно-воспалительного процесса [32]. Отличительной особенностью ХРЦ вирусной этиологии является отсутствие бактериальной и микотической флоры, по данным культурального исследования, хотя клиническая манифестация практически аналогична между хроническим циститом бактериальным, грибковой и туберкулезной этиологии. Кроме отсутствия бактериальной флоры при подтвержденной клинически и лабораторно ХРЦ свидетельством наличия вирусной инфекции является неэффективность проводимой антибактериальной и/или антимикотической терапии. Данные обстоятельства и хронический рецидивирующий характер течения заболевания служат поводом для обследования на вирусную инфекцию у женщин с ХРЦ [33, 34]. Наиболее частыми представителями ВПЧ в этиологической структуре ХРЦ папилломавирусной этиологии являются ВПЧ 16-го, 18-го типов, а более тяжелое клиническое течение наблюдается при микст-ВПЧ с присутствием 31-го, 33-го типов вируса [34].
При наличии Гуннеровских поражений в слизистой оболочке МП у пациенток с ХРЦ этиологическим агентом может быть вирус Эпштейна–Барра, который поражает T-лимфоциты, тем самым способствуя длительной персистенции болевого синдрома и хронизации воспалительного процесса у женщин с хроническим рецидивирующим циститом и синдромом болезненного мочевого пузыря [27]. В единичных работах обсуждается причастность внутриклеточных микроорганизмов, в частности Ureaplasma urealyticum, способной вызывать инфекционно-воспалительный процесс в нижних мочевыводящих путях при определенных состояниях, с дисфункцией иммунокомпетентных звеньев защиты мочевого пузыря [35].
Трудным разделом проблемы является участие в этиопатогенезе ХРЦ микст-инфекции с высоким удельным весом атипичных дебатируемых уропатогенов (НАБ, вирусы и др). При наличии нескольких ассоциантов в этиологической структуре ХРЦ необходима идентификация всех патогенов, участвующих в инфекционно-воспалительном процессе, что требует применения сложных диагностических подходов.
При анализе полученных данных по верификации микстинфекции в моче пациенток с ХРЦ возникает несколько вопросов. Во всех случаях в моче выявляются каузативные и дабатируемые патогены: аэробы, НАБ, вирусы, и др. На что должно быть направлено лечение, в первую очередь на какую составляющую – бактериальную, вирусную, микотическую или на все одновременно, или что-то можно игнорировать? Дальнейшие исследования должны быть направлены на увеличение когорты обследуемых с проведением многоцентровых исследований с использованием специфических методик идентификации микроорганизмов [13].
Многолетняя история изучения вопросов этиопатогенеза хронического рецидивирующего цистита не принесла прогрессивных перемен в эффективности лечения заболевания в связи с высоким процентом рецидива заболевания.
Ведущей проблемой данных обстоятельств является методология диагностики инфекционных воспалительных заболеваний мочевого пузыря, долгие годы сохраняющая неизменные подходы, в алгоритмах которой по-прежнему ведущее место занимают преимущественно методы идентификации инфекционного агента, выявляющие узкий спектр уропатогенов в моче.
Современные представления этиологической структуры хронического рецидивирующего цистита свидетельствуют о многогранности этиологического фактора.
