Введение. Комбинированная терапия симптомов нижних мочевыводящих путей (СНМП) вследствие ДГПЖ в подавляющем большинстве случаев включает совместное использование α-адреноблокатора (а-АБ, тамсулозин) и ингибитора 5α-редуктазы (5-АРИ, финастерид или дутастерид), является второй линией терапии СНМП вследствие ДГПЖ при неэффективности α-АБ или при наличии объективных признаков прогрессирования ДГПЖ (рост уровня простатоспецифического антигена [ПСА], объемное увеличение простаты, нарастание субъективных жалоб при анкетировании IPSS/QoL) [1]. Оперативное лечение ДГПЖ по поводу персистирующих СНМП не всегда приводит к желаемому симптоматическому улучшению, в большинстве случаев СНМП, которые пациент испытывал до операции, сохраняются в той или иной степени в различные сроки послеоперационного периода [2]. К недостаткам комбинированной терапии большинство авторов относят необходимость ее постоянного применения, высокую вероятность развития эректильной дисфункции в течение 6 мес. от начала терапии, увеличение риска развития рака грудных желез у мужчин и трудности ранней диагностики рака предстательной железы в результате снижения уровня ПСА примерно в 2 раза [3]. Несмотря на то что данные риски хорошо известны и описаны, комбинированная терапия α-АБ+5-АРИ широко распространена и популярна [1]. Неэффективность комбинированной терапии является одним из относительных показаний к плановому оперативному лечению [1]. В то же время функциональные результаты проводимого лечения данной когорты пациентов далеки от идеала. Примерно в трети клинических наблюдений СНМП после операции сохраняются, а в ряде случаев усугубляются [2]. Скрытое нарушение тонуса мочевого пузыря, возрастной андрогенный дефицит, неликвидированное воспаление в тканях предстательной железы, системный атеросклероз, сахарный диабет, различные заболевания нервной системы – наиболее частые причины подобных неудовлетворительных результатов [2, 4]. На современном этапе представляется важным дооперационное выявление вышеуказанных факторов, однако в реальной клинической практике чаще всего проводится оперативное лечение с последующим постоянным медикаментозным лечением [5]. Выявление причин ухудшения симптоматики – один из способов улучшения результатов оперативного лечения. Так, например, возрастной андрогенный дефицит служит основанием назначения заместительной гормональной терапии [6]. В случае подозрения, по данным анкеты IPSS/QoL или дневников мочеиспускания, на наличие гиперактивности детрузора комбинированная терапия α-АБ и м-холиноблокатором (м-ХБ) представляется наиболее оправданной с позиции симптоматического улучшения [4, 5, 7].
Пандемия COVID-19 сделала плановую специализированную медицинскую помощь в рамках ОМС труднодоступной. В связи с этим все большее количество пациентов вынуждены обращаться за интернет-консультацией по поводу ухудшения СНМП в условиях самоизоляции, дистанционной работы, в которых гиподинамия, злоупотребление кофеин-содержащими и алкогольными напитками, частые стрессовые ситуации выступают триггером прогрессирования симптомов заболевания.
Цель исследования: оценить эффективность перевода пациентов со стандартной комбинированной терапии на терапию α-АБ и м-ХБ вместо оперативного лечения.
Материалы и методы. С января по декабрь 2019 г. в консультативно-диагностическое отделение ГКБ им. Д. Д. Плетнёва по направлению из районных поликлиник обратились 137 пациентов с клиническим диагнозом ДГПЖ для решения вопроса о дальнейшей тактике ведения в связи с недостаточной эффективностью проводимой комбинированной терапии α-АБ и 5-АРИ (59 пациентов – финастерид, 78 – дутастерид, 121 – тамсулозин, 16 – силодозин). Пациентам проведено дообследование по стандартам Европейской и Российской ассоциаций урологов. Критерии исключения: абсолютные показания к оперативному лечению ДГПЖ – отсутствие самостоятельного мочеиспускания, наличие постоянного дренажа (цистостома, уретральный катетер), камни мочевого пузыря, клинически значимое количество остаточной мочи (более 100–150 мл), крупные дивертикулы мочевого пузыря, острая задержка мочи в анамнезе. После дообследования, направленного на выявление противопоказаний для операции, этим пациентам давалось направление на госпитализацию для проведения последующего лазерного или биполярного высокотехнологичного лечения ДГПЖ. В исследование были отобраны 96 пациентов с СНМП вследствие ДГПЖ, у которых отсутствовали абсолютные показания к операции. Критерии включения: 1) клинические признаки гиперактивного мочевого пузыря на фоне ДГПЖ – учащенное дневное и ночное мочеиспускание, ургентность; 2) максимальная скорость потока мочи (Qmax) более 10 мл/с; 3) отсутствие клинически значимого количества остаточной мочи (до 50 мл). Исходная характеристика пациентов представлена в табл. 1. Всем пациентам была назначена комбинированная терапия тамсулозином 0,4 мг/сут. (Омник®) и солифенацином 10 мг/сут (Везикар®), проводимая ранее терапия α-АБ+5-АРИ была отменена. В 27 случаях необходимость отмены комбинированной терапии была продиктована ростом уровня ПСА на фоне лечения.
В результате проведения исследования с учетом пандемии сроки составили к моменту публикации более 12 мес. (в ср. 13±2 мес.), поэтому сроки последнего контрольного обследования не соотвествовали строго 12 мес. Контрольные обследования проведены спустя 3, 6 и 12 мес. после смены терапии. В ходе исследования оценивали частоту отмены препарата, нежелательные явления, которые можно было связать с приемом препаратов, кроме того, проводилась оценка изменения субъективных и объективных параметров симптомов нижних мочевыводящих путей вследствие доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Статистическую обработку проводили с использованием программы Statistica SPSS 20.0. Для сравнения показателей на каждом сроке исследования (3, 6, 12 мес.) использовали точный критерий Фишера. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.
Результаты. В течение года нами не было отмечено серьезных нежелательных явлений, связанных с проводимой терапией (табл. 2).
Солифенацин 10 мг был отменен 6 пациентам во всех случаях в течение первого месяца терапии. Поводом для отмены была сухость во рту. Поскольку большинство пациентов до смены терапии получали тамсулозин 0,4 мг, нами не было зафиксировано нежелательных явлений, которые могли бы быть связаны с приемом α-АБ. Трем пациентам после отмены солифенацина 10 мг назначен мирабегрон 50 мг/сут. с положительным эффектом. Еще 3 пациентам доза солифенацина была снижена до 5 мг, что позволило им продолжить комбинированное лечение.
В окончательный анализ включены 90 пациентов, ежедневно получавших комбинированную терапию тамсулозином 0,4 мг и солифенацином 10 мг. В срок 3 мес. конт-рольное обследование проведено 72 пациентам, 6 мес. – 65, спустя 12 мес. были обследованы 84 пациента, остальные 6 были опрошены по телефону (см. рисунок).
В табл. 3 и 4 приведены данные субъективных и объективных параметров спустя 3, 6 и 12 мес.
Двадцати семи пациентам в связи с увеличением уровня ПСА в течение срока наблюдения была выполнена биопсия предстательной железы. Среди пациентов, которые вошли в первичную группу, 32 человека принимали генерические тамсулозины; в этой категории пациентов отмечено дополнительное снижение выраженности обструктивных жалоб в среднем на 2 балла, дополнительное увеличение показателя Qmax на 1,2 мл/с и среднего объема микции на 24 мл. Данные изменения связаны с переводом пациентов на прием оригинального тамсулозина. Таким образом, суммарное улучшение было максимальным у этой подгруппы пациентов, обусловленным переводом на оригинальный тамсулозин и дополнительным подавлением ирритативных жалоб посредством солифенацина.
Обсуждение. В исследование нами была отобрана когорта пациентов, которые имели СНМП сильной степени выраженности, однако отсутствие остаточной мочи, относительно высокая скорость мочеиспускания не делали их идеальными кандидатами проведения оперативного лечения. Вместе с тем в реальной клинической практике подобным пациентам проводится оперативное лечение, которое, однако, не избавляет от СНМП и нередко требует продолжения консервативного лечения в виде монотерапии α-АБ или м-ХБ, а также в виде комбинации обоих классов препаратов [8]. Результаты оперативного лечения этой группы пациентов далеки от удовлетворительных, так как половина жалоб относится к ирритативным симптомам, которые не улучшаются после хирургического лечения [2].
Комбинированная терапия тамсулозином 0,4 мг и солифенацином 10 мг хорошо переносилась, наиболее распространенным нежелательным явлением была сухость во рту, послужившая поводом для прекращения терапии.
В качестве отбора пациентов для смены комбинированной терапии нами использовались уже изученные критерии проведения данного вида лечения, согласно рекомендациям Европейской урологической ассоциации: наличие клинических признаков гиперактивного мочевого пузыря (учащенное дневное и ночное мочеиспускание), наличие ургентности в сочетании с максимальной объемной скоростью мочеиспускания более 10 мл/с и отсутствие остаточной мочи [1]. В результате смены комбинированной терапии нами получены следующие результаты. Отмечена тенденция снижения общего балла по шкале IPSS c 23,5±3,2 до 19,4±3,1 через 3 мес. с последующим снижением через 6 мес. до 18,2±3,1, полученные изменения оставались стабильными на протяжении всего оставшегося периода наблюдения. Через 12 мес. отмечены статистически достоверные отличия в данных показателях по сравнению с исходными цифрами. Полученные различия были ранее продемонстрированы в различных клинических исследованиях и объясняются действием солифенацина 10 мг на ирритативную симптоматику. В группе пациентов, получавших генериковые тамсулозины в составе комбинированной терапии, уже спустя 3 мес. получено дополнительное снижение обструктивной симптоматики на 2 балла, что объясняется большим влиянием оригинального тамсулозина на симптомы обструкции. Статистически достоверные отличия в данной группе были достигнуты уже к 6-му месяцу терапии (23,5±3,2 против 16,2±3,1).
Так как пациенты продолжали постоянный прием альфа-адреноблокаторов, нами не было отмечено статистически значимых изменений при оценке обструктивных симптомов шкалы IPSS в течение всего срока наблюдения.
Домен ирритативных симптомов претерпел статистически значимые изменения в результате действия солифенацина 10 мг. Исходный показатель ирритативных симптомов составил 12,3±2,5 баллов, достиг к 6-му месяцу 7,5±1,8 балла и в дальнейшем оставался стабильным на протяжении всего срока наблюдения.
Преимущество комбинированной терапии тамсулозином 0,4 мг и солифенацином 10 мг над традиционной комбинированной терапией также продемонстрировано в отношении качества жизни пациентов. Исходный показатель на фоне комбинированной терапии составил 4,6±0,4 балла, в ходе изменения терапии его снижение достигло статистически достоверной разницы также к 6-му месяцу терапии – 3,9±0,5.
М-холиноблокаторы наиболее эффективны в терапии ургентных эпизодов [9]. До операции среднее количество эпизодов ургентности было 5±1, уже спустя 3 мес. отмечено уменьшение эпизодов до 3±1, статистически достоверные отличия были достигнуты к 6-му месяцу терапии и далее были стабильными.
Изучение сексуальной жизни пациентов не было основной частью нашего исследования, однако отмена ингибиторов 5-альфа-редуктазы привела к улучшению балла по МИЭФ-5 [3]. Исходный показатель МИЭФ-5 составил 16,3±1,2 балла, спустя 3 мес. отмечено улучшение половой функции по данным анкетирования, статистическая достоверность была достигнута к 6 мес. и далее оставалась стабильной – 18,9±1. Улучшение половой жизни на фоне терапии тамсулозином 0,4 мг и солифенацином 10 мг после недостаточно эффективной терапии тамсулозином 0,4 мг и ингибиторами 5-альфа-редуктазы ранее не было изучено и представляется одним из преимуществ этого вида комбинированного лечения.
Далее нами была прослежена динамика объективных показателей в процессе терапии. Исходный показатель ПСА при смене терапии составил 3,1±1,9 нг/мл, что отражает высокий риск прогрессирования заболевания. Отмена ингибитора 5-альфа-редуктазы может сопровождаться ростом ПСА, что и было отмечено при проведении конт-рольных обследований. Через 3 и 6 мес. данные показатели составили соответственно 3,6±1,3 и 3,7±1,3 нг/мл, спустя 12 мес. показатель ПСА был 4,1±1,4 нг/мл. Нами не было отмечено статистически достоверных отличий, тем не менее динамика изменения ПСА привела к тому, что 27 пациентам была произведена биопсия предстательной железы. Отсутствие подавления уровня ПСА в отличие от традиционной комбинированной терапии также можно рассматривать в пользу выбора этого вида консервативной терапии.
Средний объем выделенной мочи важен для контроля эффективности терапии и косвенно зависит от частоты дневных и ночных мочеиспусканий. Исходный объем микции был 165±37 мл. В результате добавления солифенацина имело место нарастание данного показателя до 204±41 мл, т.е. на 23% больше, чем до смены терапии. К 6-му месяцу были достигнуты максимальные показатели и показана статистическая достоверность отличий – 254±42 мл (53%).
Нами также было прослежено влияние комбинированной терапии на показатель максимальной объемной скорости, последний к моменту смены терапии составил 13,5±3,4 мл/с. В результате терапии тамсулозином 0,4 мг и солифенацином 10 мг существенной динамики в этом показателе отмечено не было. Исключение составила группа пациентов, принимавших генериковый тамсулозин, смена на оригинальный тамсулозин привела этих больных к небольшому возрастанию скорости мочеиспускания +1,2 мл/с.
Критерием включения в исследование послужило отсутствие клинически значимого уровня остаточной мочи; данный показатель к моменту начала исследования составил 38±12 мл, его динамика на фоне терапии солифенацином представляет определенный интерес. В результате проведенного исследования нами показано отсутствие динамики данного показателя. В течение всего срока наблюдения этот показатель оставался на прежнем уровне.
В заключение нами проведен анализ динамики изменения объема предстательной железы. В начале исследования средний объем простаты составил 68±36 см3. Отмена ингибитора 5-альфа-редуктазы может приводить к росту предстательной железы. Однако нами не отмечено подобной тенденции. Через 3 мес. данный показатель составил 69±30 см3. через 6 мес. – 67±28, а через 12 мес. было обнаружено некоторое уменьшение железы в объеме – 64±32 см3. Нами не было выявлено статистической достоверности, тем не менее полученные данные косвенно совпадают с таковыми исследования Sakalis et al., где было также продемонстрировано некоторое уменьшение объема железы на фоне комбинации тамсулозина 0,4 мг и солифенацина 10 мг [10].
Рекомендации Европейской ассоциации урологов 2020 г. свидетельствуют о возможности использования комбинированной терапии альфа-адреноблокаторами и м-холиноблокаторами мужчинами с ненейрогенными СНМП средней или сильной степени выраженности (уровень доказательности – 1b, степень рекомендаций – В) [1]. Популярность данной комбинации в реальной клинической практике по-прежнему невысокая. Традиционно альфа-адреноблокаторы остаются первой линией терапии [8]. При неэффективности последних наиболее часто урологами назначается комбинированная терапия альфа-адреноблокаторами и ингибиторами 5-альфа-редуктазы, несмотря на то что данная комбинация не приводит к симптоматическому улучшению пациентов [3]. Статистически значимые отличия были продемонстрированы лишь спустя 6 мес. терапии. К недостаткам традиционной комбинированной терапии относят риск развития рака грудных желез, трудности в своевременной диагностике рака предстательной железы, риск развития эректильной дисфункции в течение первых 6 мес. от начала терапии [3]. Обсуждаются и другие негативные последствия хронического приема ингибиторов 5-альфа-редуктазы – риск развития сахарного диабета и депрессия [3]. Препараты длительно используются в клинической практике, тем не менее зависимость развития данных нежелательных явлений трудно проследить, так как по поводу их лечения пациенты не обращаются к урологу и сложно оценить истинную частоту их развития.
Назначение м-холиноблокаторов в значительной степени снижено в связи с боязнью практикующих врачей развития серьезных нежелательных явлений – острой задержки мочи, поэтому врачи по-прежнему предпочитают комбинацию альфа-адреноблокаторов с ингибиторами 5-альфа-редуктазы совместному использованию тамсулозина и солифенацина 10 мг, несмотря на то что эффективность последней доказана в ходе проведения больших рандомизированных клинических исследований [5,7].
В эпоху пандемии короновирусной инфекции, когда доступность специализированной медицинской помощи значительно снижена, особенно актуальным представляется вопрос о назначении наиболее эффективных схем лечения, спсобных более эффективно влиять на СНМП по сравнению с традиционными схемами лечения: α-АБ и а-АБ+5-АРИ.
С другой стороны, выполнение плановых операций в условиях пандемии также снижено и разработка такого подхода позволит улучшить суммарную эффективность проводимого хирургического лечения, так как операции пациентам с преобладающими ирритативными жалобами не столь эффективны и требуют продолжения терапии в послеоперационном периоде [11].
Самоизоляция пациентов, малоподвижный образ жизни, злоупотребление чайными, кофейными и алкогольными напитками, нарушение ритма половой жизни – наиболее распространенные факторы усиления СНМП во время пандемии [11]. Физическая невозможность посещения врача в условиях пандемии делает актуальными дистанционное консультирование пациентов и назначение им терапии на основании результатов ранее проведенных им объективных исследований [11]. Все вышеперечисленные данные делают выбор темы для проведения исследования актуальным. Нами было проведено изменение терапии 137 пациентов с СНМП сильной степени выраженности, которые обратились для проведения планового оперативного лечения. В результате применения критериев включения и исключения нами отобраны 96 больных. Последним был отменен ингибитор 5-АРИ и назначен солифенацин 10 мг, применяемый тамсулозин рядом пациентов был заменен на оригинальный тамсулозин. Выбранная когорта пациентов прослежена в течение года. Нами был продемонстрирован удовлетворительный профиль безопасности выбранной комбинации. Только 6 пациентам терапия была отменена в связи с непереносимостью, в половине случаев вместо солифенацина был назначен мирабегрон 50 мг, оставшимся пациентам для удовлетворительной переносимости была снижена доза солифенацина до 5 мг. Наиболее частым нежелательным эффектом была сухость во рту. Острой задержки мочи не было отмечено ни в одном случае. Нами была продемонстрирована лучшая симптоматическая эффективность комбинации тамсулозина и солифенацина по сравнению с традиционной комбинированной терапией. Максимальный эффект от данного вида лечения достигнут к 6 мес. терапии и в дальнейшем оставался стабильным. В результате назначения солифенацина достигнут лучший контроль над ирритативными жалобами по шкале IPSS (-4 балла), что также привело к статистически достоверному снижению общего балла IPSS через 12 мес. терапии. Обструктивные жалобы не претерпевали изменений, за исключением случаев использования генерикового тамсулозина перед включением в исследование.
У этих пациентов отмечено дополнительное снижение обструктивного балла на 2 и нарастание объемной скорости на 1,2 мл/с. Показатель качества жизни на фоне комбинированной терапии улучшился к 6-му месяцу и далее был стабилен.
На фоне дополнительного применения солифенацина количество эпизодов ургентности уменьшилось и достигло минимума к 6 мес.
Отмена ингибитора 5-АРИ привела к закономерному улучшению половой жизни, что и было нами продемонстрировано по данным анкетирования МИЭФ-5. Прослеженная динамика уровня ПСА в 27 случаях стала поводом для биопсии простаты. Комбинация тамсулозина и солифенацина не приводит к снижению ПСА и не затрудняет диагностики рака предстательной железы.
Анализ объективных данных показал нарастание среднего объема микции на 23% к 3-му месяцу терапии и более чем на 50% к 6-му.
Нами не было выявлено динамики в показателях остаточной мочи и скорости мочеиспускания (за исключением использования генерикового тамсулозина до исследования). Динамика показателя объема простаты на фоне терапии тамсулозином 0,4 мг и солифенацином 10 мг требует дальнейшего изучения, однако полученные нами данные свидетельствуют о возможности небольшого уменьшения железы в объеме на фоне данного лечения.
Заключение. Комбинированная терапия тамсулозином 0,4 мг и солифенацином 10 мг позволяет добиваться симптоматического улучшения состояния пациентов с СНМП при ДГПЖ, хорошо переносится и может использоваться при недостаточной эффективности монотерапии α-АБ или комбинированной терапии с 5-АРИ в условиях ограниченной возможности оказания специализированной медицинской помощи.
