Введение. Эректильная дисфункция (ЭД) представляет собой неспособность достигать или поддерживать эрекцию, достаточную для сексуального удовлетворения [1]. Распространенность ЭД достигает 50% среди мужчин старше 40 лет [2], оказывая тем самым выраженное негативное влияние на качество жизни пациентов, подрывая не только восприятие собственной сексуальности, но и взаимодействие с партнером [3].
Согласно клиническим рекомендациям как Российского, так и Европейского обществ урологов, в качестве первой линии медикаментозной терапии ЭД назначаются препараты группы ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа [4, 5]. Первым одобренным к применению препаратом данной группы стал силденафил, показавший свою эффективность и безопасность при лечении ЭД. Согласно данным John P. Mulhall и др. (2020), силденафил назначается в 48,67% случаев, превышая аналогичный показатель других ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа – тадалафила и варденафила (37,85 и 13,48% соответственно) [6]. Похожие данные были получены и в исследовании, проведенном под руководством Attia Abd-Allah Attia в 2019 г., однако процент пациентов, принимавших силденафил, составил 90,6% [7].
Универсальность использования и доступность препарата, предсказуемость и увеличение количества проблем, при которых он может быть использован, создают необходимость подбора и создания новых высокоэффективных и доступных лекарственных форм препарата.
Пероральное назначение таблетированной формы далеко не всегда удобно для пациента и напрямую зависит от его способности безопасно проглотить таблетку, что может быть затруднительно для мужчин с нарушением глотательного рефлекса или наличием реконструктивных операций на органах желудочно-кишечного тракта. При этом, по оценкам экспертов, до 22% людей старше 50 лет (наиболее подверженная развитию ЭД возрастная группа) имеют дисфагию [8]. В связи с этим была разработана диспергируемая таблетированная форма силденафила, растворяющаяся в полости рта без дополнительных усилий при сублингвальном приеме [9], а также жидкая форма силденафила в виде спрея. Дозированный спрей силденафила цитрата выпускается в РФ под торговым названием «Джент» и уже зарекомендовал себя в качестве практичной и удобной для использования формы, однако данные о его сравнении с классической таблетированной формой препарата в отношении функциональных результатов весьма ограниченны. В связи с этим целью настоящего исследования стало сравнение эффективности действия жидкой (спрей) и твердой (таблетка) форм силденафила цитрата.
Материалы и методы
Исследуемая выборка
Исследование проведено на базе Медицинского научнообразовательного центра (МНОЦ) МГУ им. М. В. Ломоносова. В исследование были включены 16 мужчин с симптомами ЭД. Критериями включениями были возраст от 45 до 65 лет и согласие на участие в исследовании. В качестве критериев исключения было установлено наличие ортостатической гипотензии; прием нитратов; наличие нарушений мочеиспускания, требующих постоянной или периодической катетеризации; постоянный прием препаратов, влияющих на эректильную функцию; аллергия/ индивидуальная непереносимость исследуемого препарата или его компонентов; отягощенный соматический статус; участие пациента в других клинических исследованиях во время проведения эксперимента.
Дизайн исследования
Исследование подразумевало два посещения МНОЦ МГУ. На первом визите пациенты заполняли опросники – Международный Индекс Эректильной Функции (МИЭФ15) и Госпитальную Шкалу Тревоги и Депрессии (HADS). Помимо этого был выполнен тщательный сбор анамнеза относительно соматического статуса и качества эректильной функции. Все пациенты подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Далее пациентам выполнялась потокозависимая вазодилатация в условиях реактивной гиперемии плечевой артерии под ультразвуковым (УЗ) контролем для оценки состояния сосудистой стенки. До выполнения исследования измерялся диаметр плечевой артерии в покое при помощи УЗ-аппарата Epiq 5 (Philips Medical Systems B.V., Нидерланды) с использованием линейного датчика с частотой 12–3 мГц. Затем на предплечье накладывалась манжета тонометра, в которую нагнеталось давление 200 мм рт.ст., с экспозицией в таком состоянии на предплечье в течение 5 мин, создав тем самым механическое пережатие сосуда. После снятия манжеты под УЗ-контролем осуществлялось повторное измерение диаметра плечевой артерии. Нормальной реакцией плечевой артерии было принято считать ее дилатацию на 9% и более от диаметра в покое [10]. На основании этого пациенты были разделены на две группы – с эндотелиальной дисфункцией (дилатация плечевой артерии менее 9%) и без эндотелиальной дисфункции (дилатация плечевой артерии – 9% и более). Такое деление было выбрано в связи с предполагаемым разным ответом пациентов с эндотелиальной дисфункцией и без нее на действие силденафила цитрата.
Перед приемом препарата пациент надевал на половой член регистратор пенильных тумесценций «Андроскан» МИТ (минимально инвазивные технологии). Каждый пациент получал 2 формы силденафила цитрата с интервалом 3–5 дней однократно. Пациенты с эндотелиальной дисфункцией получали 50 мг силденафила цитрата в каждой форме, в то время как пациенты без эндотелиальной дисфункции получали дозу в 2 раза меньше – 25 мг для каждой формы. В качестве жидкой формы силденафила цитрата использовался препарат «Джент», представляющий собой прозрачную жидкость желтоватого цвета, применяемую в виде аэрозоля перорально. В одной дозе содержится 12,5 мг силденафила цитрата, то есть пациентам с эндотелиальной дисфункцией требовалось 4 дозы, в то время как пациентам без нее – 2 дозы. Пациент повторял процедуру впрыскивания до достижения рекомендованной дозы и затем запивал препарат стаканом воды (200 мл).
После приема препарата пациенту включалось эротическое видео длительностью 60 мин. Во время просмотра видео пациент находился в специально оборудованном для исследования помещении. Через 30 и 60 мин после приема препарата при помощи УЗ-сканера Epiq 5 (Philips Medical Systems B.V., Нидерланды) выполнялась УЗ-допплерография сосудов полового члена с применением линейного датчика с частотой 12–3 мГц. Проводилось измерение максимальной систолической скорости кровотока в кавернозных артериях (см/с) с двух сторон. Параллельно в течении 60 мин с помощью регистратора пенильных тумесценций «Андроскан» МИТ выполнялась регистрация изменения диаметра полового члена. Полученный тест получил название «аудиовизуальная сексуальная стимуляция» (Audiovisual Sexual Stimulation – AVSS) с пероральным ингибитором фосфодиэстеразы 5-го типа (AVSS-Андроскан тест) [11]. Время до начала действия силденафила цитрата определялось по результатам AVSS-Андроскан теста как увеличение диаметра основания полового члена, зафиксированное на андросканограмме. Дополнительно рассчитывался относительный прирост диаметра основания полового члена (разница между исходным и максимальным диаметрами, выраженная в процентах).
После завершения исследования регистратор ночных пенильных тумесценций «Андроскан» МИТ возвращался исследователю, затем подключался для считывания накопленных данных к считывающему устройству по беспроводному каналу связи. Считывающее устройство подключалось к персональному компьютеру с помощью стандартного USB-кабеля. Схема дизайна исследования представлена на рис. 1.
Статистическая обработка данных
Статистическая обработка данных была проведена с использованием программного обеспечения STATISTICA, 12. Описательная характеристика представлена в виде средних значений, стандартного отклонения (СО), медианы, минимальных и максимальных значений (Min-Мах), 25 и 75% процентилей (25–75%). Сравнение количественных параметров в двух группах выполнено при помощи критерия Манна–Уитни. Различия считались статистически значимыми при р<0,05.
Результаты. В исследовании приняли участие 16 мужчин, средний возраст которых составил 54 года (минимальные и максимальные значения – 45,00 и 65,00 соответственно). Среднее значение индекса массы тела составило 27,33 кг/м2 (минимальные и максимальные значения – 22,17 и 30,75 соответственно). Описательная характеристика изучаемой выборки представлена в табл. 1.
У 8 (50%) пациентов определялась нормальная реакция плечевой артерии на дилатацию (прирост диаметра в пробе с реактивной гиперемией на 9% и более от диаметра в покое). Данные пациенты были определены в группу без эндотелиальной дисфункции, где доза силденафила цитрата при проведении AVSS-Андроскан теста составила 25 мг. Средний возраст мужчин без эндотелиальной дисфункции составил 56,25 года (минимальные и максимальные значения – 45,00 и 65,00 соответственно). Описательная характеристика пациентов без эндотелиальной дисфункции представлена в табл. 2.
У 8 (50%) пациентов прирост диаметра в пробе с реактивной гиперемией составил менее 9%, что говорило о нарушении реакции сосудистой стенки. Данные пациенты были определены с группу с эндотелиальной дисфункцией, где доза силденафила цитрата при проведении AVSS-Андроскан теста составила 50 мг. Средний возраст мужчин с эндотелиальной дисфункции составил 52,88 года (минимальные и максимальные значения – 45,00 и 65,00 соответственно). Описательная характеристика пациентов с эндотелиальной дисфункции представлена в табл. 3.
Было показано, что основные клинико-лабораторные параметры пациентов с эндотелиальной дисфункцией и без нее оказались сопоставимыми (за исключением прироста диаметра плечевой артерии после определения потокозависимой вазодилатации в условиях реактивной гиперемии) (табл. 4). Таким образом, группы оказались сопоставимыми, что исключило возможность влияния данных параметров на различия в функциональных результатах при их сравнении в двух группах пациентов в зависимости от наличия или отсутствия эндотелиальной дисфункции.
Функциональные результаты, полученные при использовании жидкой и таблетированной форм силденафила цитрата, были рассчитаны раздельно для пациентов с эндотелиальной дисфункцией и без нее в связи с различной дозой препарата в каждой группе. Результаты представлены в табл. 5.
На рис. 2 представлены андросканограммы, полученные при проведении исследования, где красной стрелкой обозначен момент начала действия препарата, проявляющийся увеличением диаметра полового члена.
При сравнении изучаемых функциональных параметров после приема двух разных форм силденафила цитрата показано, что на основании AVSS-Андроскан теста силденафил цитрат в жидкой форме начинает действовать в среднем через 10,37 мин у пациентов с эндотелиальной дисфункцией и через 9,00 мин после приема и без нее соответственно (по результатам AVSS-Андроскан теста). Действие силфенафила цитрата в таблетированной форме для каждой группы наступало немного позже – в среднем через 11,25 и 15,37 мин соответственно. При этом различия в длительности периода до начала действия различных форм силденафила цитрата оказались статистически значимыми только у пациентов с эндотелиальной дисфункцией: 9,00±2,73 для жидкой формы препарата и 15,37±4,86 для таблетированной (p=0,007). То есть у пациентов с эндотелиальной дисфункцией эффект от жидкой формы силденафила цитрата развивался на 6,37 мин (в 1,7 разf) быстрее, чем от приtма таблетированной формы. Графическое представление полученных результатов изображено на рис. 3. При этом прирост диаметра полового члена для жидкой и таблетированной форм препарата, а также максимальная систолическая скорость в кавернозной артерии на 30-й и 60-й мин оказались сопоставимыми (p для каждого сравнения больше 0,05).
Важной особенностью, отмеченной участниками во время исследования, стал остаточный эффект, то есть улучшение качества эректильной функции в течение последующих 24 ч с момента приема препарата. 62,5% пациентов отметили вышеуказанный эффект от приема жидкой формы силденафила (Джент) и 25% от приема таблетированной формы. Из зафиксированных нежелательных явлений целесообразно отметить, что пациенты, принимавшие жидкую форму силденафила цитрата в виде спрея, отметили неприятный вкус в 87,5% случаев (14 из16 пациентов), выраженный прилив крови к голове в 50% случаев (8 из16 пациентов). В случае приема таблетированной формы жалобы на неприятный вкус не зафиксированы, прилив крови к лицу отмечен у 25% (4 из 16) пациентов. Все нежелательные явления расценены как незначимые.
Обсуждение результатов. За последние десятилетия в качестве альтернативы стандартным лекарственным формам были разработаны новые, более современные и удобные системы доставки препаратов, отвечающие требованиям пациентов. Аналогичная тенденция была характерна и для силденафила цитрата. Так, была создана пероральная форма препарата с диспергируемой пленкой для сублингвального применения, интраназальная форма и трансдермальная форма, каждая из которых показала свои преимущества в отношении начала действия силденафила по сравнению со стандартной таблетированной формой [12–14]. Согласно Andrea Cocci и др. (2017), ородиспергируемая пероральная форма препарата начинает действовать через 20 мин после приема [15], что и в первом, и во втором случае оказалось быстрее, чем для стандартной таблетированной формы. Однако в последнем исследовании начало действия силденафила цитрата оценивалось клинически, в то время как в настоящем исследовании для оценки скорости действия препарата помимо УЗ-допплерографии, которая не всегда и не сразу может зафиксировать изменение кровотока, использовался объективный и высокоточный метод диагностики – андросканирование. Таким образом, это позволило нам уже на ранних этапах зафиксировать первые изменения диаметра полового члена, которые еще не отмечались самими пациентами.
Данные в отношении силденафила цитрата в виде спрея в большинстве опубликованных исследований сосредоточены на лечении легочной гипертензии, где препарат применяется в виде ингаляций с наночастицами, а результаты биодоступности показывают превосходство жидкой формы над таблетированной [16, 17]. В исследовании Somchai Sawatdee и др., опубликованном в 2014 г., в эксперименте были приготовлены ингаляционные жидкие формы силденафила цитрата, после чего оценивалось их влияние на расширение сосудов пуповины эмбриона курицы. Было показано, что сосудорасширяющая активность препаратов после прямого распыления снижало давление в артерии на 50,1–58%, что указывало на эффективность жидкой формы препарата, однако оценить клинические возможности перорального применения жидкой формы в условиях in vitro затруднительно, что было сделано в настоящем исследовании in vivo [18].
Данные по сравнению функциональных результатов при приеме таблетированной и жидкой форм силденафила цитрата для лечения ЭД весьма ограниченны. Открытое рандомизированное исследование фармакокинетики силденафила цитрата после однократного применения в дозе 50 мг в виде спрея и таблетки было проведено в 2020 г. под руководством Г. Г. Кривобородова [19]. 44 добровольца в возрасте от 18 до 43 лет принимали исследуемую жидкую форму препарата и таблетированную форму, а в течение 24 ч всем пациентам выполнен забор крови с дальнейшим определением фармакокинетических параметров. При приеме препаратов натощак выявлено более быстрое достижение максимальной концентрации силденафила цитрата при приеме жидкой формы препарата по сравнению с таблетированной (51 и 62 мин соответственно, р=0,0244). Прием пищи увеличивал время появления препарата в системном кровотоке для таблетированной формы, которое наступало через 30 мин после приема, в то время как аналогичный показатель для жидкой формы составил 10 мин, показывая тем самым, что жидкая форма может стать хорошей альтернативой лечению ЭД [19]. Похожие данные получены и в настоящем исследовании, однако измерялись не фармакокинетические параметры, а время до начала действия препарата, которое для жидкой формы в группе пациентов с эндотелиальной дисфункцией оказалось меньше, что указывало на более быстрое развитие эффекта (в 1,7 раза быстрее), регистрируемого при помощи AVSS-Андроскан теста.
Заключение. Таким образом, проведенное клиническое исследование показало, что силденафил цитрат в виде спрея (торговое название «Джент») демонстрирует более быстрое начало эффекта по результатам AVSS-Андроскан теста у пациентов с эндотелиальной дисфункцией, который появляется в 1,7 раза быстрее, чем при приеме таблетированной формы. Помимо этого для жидкой формы было характерно наличие остаточного эффекта, выражавшегося в улучшении качества эректильной функции в течение 24 ч после приема препарата, что может быть успешно использовано в клинической практике для эффективного лечения симптомов ЭД.
