На сегодняшний день проблема влияния вирусной инфекции на генез расстройств мочеиспускания представляет большой научный интерес, особенно в свете высокой заболеваемости населения новой коронавирусной инфекцией (COVID-19), однако эти данные недостаточно систематизированы. В исследовании М. Н. Слесаревской и соавт. (2021) в соскобах из уретры и в средней порции мочи 368 пациенток со стойкой дизурией и без бактериурии в 9,2% наблюдений выявлены вирусы, а именно вирус простого герпеса 1-го и 2-го типов, цитомегаловирус, вирус Эпштейна–Барр, вирус папилломы человека с преобладанием 16-го (47,1%), 18-го (44,1%), 6-го (38,2%) и 11-го (26,5%) типов [1]. Сниженный иммунитет способствует манифестации вирусной инфекции в форме геморрагического цистита. BK-вирус [2–4], JC-вирус [4], аденовирусы 7-го, 11-го, 34-го и 35-го типов [2], цитомегаловирус [2], вирусы папилломы человека [7], простого герпеса 1-го и 2-го типов [5–7], вирусы Эпштейна–Барр [5] и Варицелла-Зостер [5], а по некоторым данным, и COVID-19 [8, 9] могут быть причиной развития вирусного цистита. Триггером для развития вирусных циститов служат первичные и вторичные иммунодефициты, в том числе и состояние после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и почки [2–4]. С другой стороны, сами вирусные агенты могут служить причиной развития вторичной иммуносупрессии, приводя к многочисленным рецидивам бактериальных циститов [10].
Еще одной проблемой считается сложность клинической диагностики вирусных инфекций ввиду увеличения доли атипичного течения заболеваний [11]. Например, сегодня в 30–40% случаев аногенитальный герпес протекает атипично, без формирования характерных пузырьков [12]. А исследование A. Böer et al. (2006) продемонстрировало, что у 30% пациентов с абортивным течением опоясывающего герпеса диагноз изначально был выставлен неверно [13].
1. Вирусы простого герпеса (ВПГ) 1-го и 2-го типов
Герпесвирусы человека представляют собой ДНКсодержащие вирусы, способные поражать различные органы и системы, в том числе и мочеполовой системы. Более 90% мирового населения инфицированы хотя бы одним из восьми типов герпесвируса человека, но у большинства он находится в латентной форме [14, 15]. Наибольшей патогенностью и репликационной способностью обладают α-герпесвирусы, к которым относятся вирусы простого герпеса 1-го и 2-го типов и вирус Варицелла-Зостер.
Вирус простого герпеса 2-го типа служит наиболее частой причиной развития рецидивирующего генитального герпеса, однако в настоящее время доля аногенитального герпеса, вызванного вирусом простого герпеса 1-го типа, неуклонно растет, особенно среди молодых женщин [16, 17]. Довольно часто причиной геморрагического цистита являются герпесвирусы человека. По данным ПЦР-диагностики биоптатов мочевого пузыря женщин с хроническим рецидивирующим циститом, в 35,7% случаев выявлены вирусы, а именно вирусы Эпштейна–Барр (21,4% наблюдений), простого герпеса 2-го типа (14,3%) и папилломы человека (7,1%) [18]. В ходе другого исследования с помощью ПЦР-диагностики биоптатов мочевого пузыря пациентов с хроническим циститом в 21,7% наблюдений выявлен вирус простого герпеса 2-го типа. Для подтверждения был выполнен иммуноферментный анализ (ИФА) с определением иммуноглобулинов М и G (IgM, IgG) и специфического gG2 IgG, в 16% наблюдений результат был положительным [6].
Исследование F. Superti et al. in vitro продемонстрировало, что инфицирование уротелиальных клеток вирусом простого герпеса 2-го типа приводит к достоверному увеличению восприимчивости этих клеток к штамму U1 Escherichia coli за счет модификации взаимодействия между бактерией и клеткой [20]. Таким образом, вирусы простого герпеса могут не только самостоятельно вызывать расстройства мочеиспускания, но и способствовать развитию рецидивов бактериального цистита.
Клиническими признаками генитального герпеса являются папулезные поражения кожи и слизистых оболочек с последующим образованием везикул, пустул и язв, а также боль в аногенитальной области и дизурия [21, 22]. В случае рецидива генитального герпеса симптомы заболевания менее продолжительны и выражены, чем при первичном заболевании [21]. В таком случае выставление клинического диагноза генитального герпеса – достаточно трудная задача, так как классические клинические признаки данного заболевания у инфицированных женщин зачастую отсутствуют во время осмотра [17]. Для выявления вирусов простого герпеса 1-го и 2-го типов как этиологического фактора развития стойкой дизурии предложено выполнение ПЦР-диагностики соскобов из уретры, влагалища и цервикального канала, а также ИФА с определением IgG к вирусам простого герпеса 1-го и 2-го типов [10]. Определение IgM к ВПГ 1-го и 2-го типов не информативно, так как эти тесты не специфичны и могут быть ложноположительными при обострениях орального и генитального герпесов [17, 19].
Согласно рекомендациям по лечению инфекций, передаваемых половым путем (CDC, 2021), для лечения первичного клинического эпизода генитального герпеса рекомендуется пероральный прием ацикловира 400 мг 3 р/д в течение 7–10 дней, или фамцикловира 250 мг 3 р/д в течение 7–10 дней, или валацикловира 1 г 2 р/д в течение 7–10 дней [17]. При рецидиве генитального герпеса лечение включает пероральный прием ацикловира 800 мг 2 р/д в течение 5 дней или 800 мг 3 р/д в течение 2 дней; либо фамцикловира 1 г 2 р/д в течение 1 дня, или 500 мг однократно с дальнейшим приемом 250 мг 2 р/д в течение 2 дней, или 125 мг 2 р/д в течение 5 дней; либо валацикловира 500 мг 2 р/д в течение 3 дней или 1 г 1 р/д в течение 5 дней [17]. Для супрессивной терапии рецидивирующего генитального герпеса пациенткам с частыми рецидивами рекомендуется длительный пероральный прием ацикловира 400 мг 2 р/д, либо фамцикловира 250 мг 2 р/д, либо валацикловира в дозе 500 мг или 1 г 1 р/д [17,22].
При герпесвирусных инфекциях наблюдается снижение антиоксидантного потенциала организма, в частности содержания железосвязывающих белков (трансферрина и лактоферрина) в плазме крови. Более того, сама по себе вирусная инфекция вызывает сильный оксидативный стресс. В 1998 г. В. А. Исаков и соавт. для оценки неферментной антиоксидантной активности организма ввели интегративный коэффициент К, равный отношению содержания в плазме крови трансферрина к церуллоплазмину. Оказалось, что у здоровых людей показатель К в среднем равен 6,0, при рецидиве герпесвирусной инфекции – 1,84, в межрецидивном промежутке – 2,84 [23]. В связи с вышеперечисленным перспективным направлением в патогенетическом лечении вирусных поражений нижних мочевыводящих путей является применение метода гипербарической оксигенации.
2. Вирус Варицелла-Зостер
В зарубежной литературе есть данные о роли вируса Варицелла-Зостер в развитии нарушений мочеиспускания у женщин. Общепризнанным является тот факт, что герпесвирус человека 3-го типа вызывает два заболевания: ветряную оспу и опоясывающий герпес. Опоясывающий герпес представляет собой реактивацию латентной вирусной инфекции и характеризуется поражением задних корешков спинного мозга и ганглиев периферических нервов, а также воспалением кожи и появлением пузырьковых высыпаний в области соответствующей дерматомы. Около 99,5% женщин старше 40 лет имеют антитела к вирусу ВарицеллаЗостер, следовательно, они подвержены возможной реактивации вируса [24]. Уровень заболеваемости опоясывающим герпесом в течение жизни составляет 10–20%, у пожилых и иммунокомпрометированных пациентов этот показатель возрастает до 50% [25].
Одним из осложнений опоясывающего герпеса является постгерпетическая невралгия, имеющая иммуноопосредованный механизм развития без прямого нейропатического действия вируса Варицелла-Зостер [26, 27]. Популяционное исследование в США продемонстрировало, что постгерпетической невралгией страдает 5% пациентов после опоясывающего герпеса до 60 лет, 10% пациентов от 60 до 69 лет и до 20% пациентов старше 80 лет [27, 28].
Расстройства мочеиспускания, вызванные вирусом ветряной оспы, впервые описаны Davidsohn в 1890 г. Эти нарушения мочеиспускания могут быть классифицированы следующим образом: 1) ассоциированные с циститом, 2) ассоциированные с невритом, 3) ассоциированные с миелитом [29, 33]. Нарушения мочеиспускания, ассоциированные с циститом, вызваны инвазией вируса ВарицеллаЗостер в стенку мочевого пузыря. C. Hsu et al. (2020) доказали наличие положительной корреляционной связи между хроническим циститом и опоясывающим герпесом: у пациентов с опоясывающим герпесом в 1,48 раза выше риск возникновения хронического цистита [30]. Нарушения мочеиспускания, ассоциированные с невритом, связаны с ретроградным распространением вируса Варицелла-Зостер из спинального ганглия в мотонейроны крестцового отдела спинного мозга, приводя к развитию воспаления крестцового нерва и как следствие – гипотоничного мочевого пузыря [29, 31]. Ассоциированные с миелитом расстройства мочеиспускания связаны с вызванным вирусом ВарицеллаЗостер воспалением спинного мозга, а следовательно, и с возможным развитием синдрома гиперактивного мочевого пузыря [29, 31]. В исследовании Chen et al. у 4% пациентов с опоясывающим герпесом развились нарушения мочеиспускания. У 70,6% пациентов с опоясывающим герпесом эти нарушения были ассоциированы с циститом, у 23,5% – с невритом. У пациентов с нарушениями мочеиспускания на фоне цистита основной жалобой было учащенное и болезненное мочеиспускание, у пациентов с расстройствами мочеиспускания на фоне неврита – задержка мочи [29].
В исследовании японских ученых у 3,6% пациентов с опоясывающим герпесом имели место нарушения мочеиспускания, у женщин эти нарушения включали болезненное и учащенное мочеиспускание. Был сделан вывод, согласно которому опоясывающий герпес с поражением крестцовых спинномозговых нервов служит фактором риска развития нарушений мочеиспускания [32]. В 2018 г. H. Saito et al. описали редкое наблюдение развития у пожилой пациентки, ассоциированного с вирусом Варицелла-Зостер, Elsbergсиндрома, вызвавшего такие нарушения мочеиспускания, как ургентность и неполное опорожнение мочевого пузыря [33].
Диагноз опоясывающего герпеса устанавливается на основании анамнеза заболевания и характерных клинических проявлений: везикулярной сыпи на эритематозном фоне в области соответствующей дерматомы, боли в той же области, которая предшествует появлению сыпи и часто сохраняется после разрешения сыпи, а также общеинфекционных проявлений (гипертермии, региональной лимфаденопатии, лимфои моноцитоза в ликворе). Для подтверждения диагноза рекомендуется выполнение ПЦР-диагностики соскобов с области везикулярных высыпаний [34]. До 1970-х гг. выполнение цистоскопии для подтверждения вызванных вирусом Варицелла-Зостер поражений нижних мочевыводящих путей было стандартной процедурой, однако сегодня считается, что польза от этой манипуляции незначительна [35, 36]. В некоторых случаях при цистоскопии выявляется наличие групповых скоплений везикул на слизистых оболочках уретры и мочевого пузыря, что характерно для ипсилатерального герпетического цистита. Однако в большинстве случаев эндоскопическая картина при поражениях мочевого пузыря вирусом Варицелла-Зостер не имеет патогномоничных черт [29].
Для лечения опоясывающего герпеса рекомендованы следующие препараты: прием ацикловира 800 мг 5 р/д в течение 7 дней, либо фамцикловира 500 мг 3 р/д в течение 7 дней, либо валацикловира 1 г 3 р/д в течение 7 дней. При этом предпочтение отдается курсам фамцикловира и валацикловира, так как отмечается сниженная чувствительность вируса Варицелла-Зостер к ацикловиру [38]. Для снятия болевого синдрома рекомендован прием нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), а при развитии постгерпетической невралгии – прием трициклических антидепрессантов, прегабалина и аппликация пластыря с 5%-ным лидокаином [37, 38].
3. Вирус Эпштейна–Барр
Вирус Эпштейна–Барр является одним из самых распространенных среди вирусов человека, поражая по меньшей мере 90% населения Земли [39]. Чаще всего люди инфицируются в раннем детстве, впоследствии этот вирус персистирует в организме в течение всей жизни. Герпесвирус человека 4-го типа ассоциирован с развитием множества аутоиммунных и злокачественных заболеваний, являясь первым канцерогенным вирусом, чья роль в развитии лимфомы Беркитта была доказана. Вирус Эпштейна–Барр также вовлечен в патогенез следующих заболеваний: лимфомы Ходжкина, X-сцепленного лимфопролиферативного синдрома, назофарингеальной карциномы, рака желудка, B-клеточной лимфомы и лейомиосаркомы у пациентов с иммунодефицитами, назальной NK-T-клеточной лимфомы [40, 41]. Роль вируса Эпштейна–Барр в развитии ревматоидного артрита, системной красной волчанки, рассеянного склероза до сих пор остается противоречивой [40–43]. В последние годы начали появляться исследования, направленные на выяснение возможной роли вируса Эпштейна–Барр в развитии нарушений мочеиспускания у женщин. В исследовании Ю. Л. Набоки и соавт. (2019) у 42,9% пациенток с рецидивирующими инфекциями нижних мочевыводящих путей (ИНМП) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в средней порции мочи были выявлены следующие вирусные агенты: в 28,6% наблюдений вирус Эпштейна-Барр, и по 7,1% наблюдений цитомегаловирус и вирус герпеса человека 6-го типа [44]. Недавние гистологические исследования выявили, что в 31% интерстициальных циститов с гуннеровскими язвами наблюдается рост числа В-лимфоцитов с рестрикцией легких цепей, что свидетельствует о поражении слизистой оболочки мочевого пузыря вирусом Эпштейна–Барр [45, 46].
В другом исследовании J.-F. Jhang et al. (2018) попытались исследовать возможное влияние вируса Эпштейна–Барр на развитие интерстициального цистита. В ходе выполнения ПЦР-диагностики биоптатов мочевого пузыря в 68,8% наблюдений интерстициального цистита с гуннеровскими язвами и в 16,7% интерстициального цистита без гуннеровских язв был выявлен вирус Эпштейна–Барр [47]. Всем пациентам с синдромом болезненного мочевого пузыря/ интерстициальным циститом выполнялся ИФА с определением IgM и IgG к VCA (вирусному капсидному антигену) и IgG к EBNA (ядерному антигену вируса Эпштейна–Барр) и EA (раннему антигену). Положительный результат ИФА с определением IgM и IgG к VCA вместе с отсутствием IgG к EBNA, а также наличие IgG к EA свидетельствуют об острой фазе инфекции [47,4 8]. Наличие IgG к VCA и к EBNA в отсутствие IgМ к VCA свидетельствует об инфицировании в прошлом. У 100% пациентов с интерстициальным циститом серологические тесты позволили подтвердить наличие инфекции в прошлом. Иммуногистохимическое окрашивание рецепторов CD3 и CD20 продемонстрировало, что основной мишенью для вируса Эпштейна–Барр в мочевом пузыре при синдроме болезненного мочевого пузыря/ интерстициальном цистите являются Т-лимфоциты [47].
4. Цитомегаловирус (ЦМВ)
По данным CDC, каждый третий ребенок до 5 лет инфицирован цитомегаловирусом, к 40 годам инфицировано 50% взрослых. От 40 до 100% взрослых в мире серопозитивны к цитомегаловирусу [49]. Цитомегаловирусная инфекция у иммунокомпетентных людей чаще всего протекает бессимптомно либо с легкими гриппоподобными симптомами, в дальнейшем вирус способен находиться в организме в латентном состоянии и при соответствующих условиях реактивироваться. Пациенты с дефицитом клеточного иммунитета, в частности T-киллеров и T-хелперов, подвержены наибольшему риску первичного инфицирования цитомегаловирусом и вторичной реактивации латентной инфекции. У иммунокомпрометированных пациентов цитомегаловирусная инфекция может проявляться в виде мононуклеозоподобных симптомов и клинических признаков поражения практически всех органов и систем организма, в том числе и органов мочеполовой системы. D. Spach et al. описали развитие индуцированного цитомегаловирусом геморрагического цистита через 43 дня после трансплантации костного мозга [50], а Tutuncuoglu et al. описали вызванный цитомегаловирусом геморрагический цистит у пациента после трансплантации стволовых клеток периферической крови [51]. Исследование Xu Lan-ping et al. продемонстрировало влияние виремии ЦМВ на развитие геморрагического цистита у пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток [52].
Для обследования женщин с геморрагическим циститом Л. А. Синякова и др. рекомендуют выполнение ПЦРдиагностики соскоба из уретры и цервикального канала, ИФА с определением IgM и IgG к ЦМВ и цистоскопии с биопсией [10]. Эндоскопическая картина, характерная для вызванного цитомегаловирусом геморрагического цистита, включает наличие признаков хронического воспаления, грануляционной ткани с фокальными геморрагиями, а также внутриядерные включения в виде «совиных глаз» в стромальных и эндотелиальных клетках [51].
5. Вирус папилломы человека (ВПЧ)
По данным обследования 4150 женщин в возрасте от 14 до 59 лет, вирус папилломы человека был обнаружен в 42,5% наблюдений, при этом наибольшая выявляемость наблюдалась в группе от 20 до 24 лет [53]. На сегодняшний день выявлено более 180 типов ВПЧ, из них 45 способны поражать урогенитальный тракт. Передача ВПЧ между людьми осуществляется половым, контактным и вертикальным путями. В зависимости от способности различных типов ВПЧ вызывать онкологические заболевания их делят на: 1) ВПЧ низкого онкогенного типа: 6-й, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81-й и СР 6 108; 2) ВПЧ среднего онкогенного типа: 26-й, 53, 66-й и 3) ВПЧ высокого онкогенного типа: 16-й, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82-й [54].
Достоверно доказано вовлечение вируса папилломы человека в развитие таких онкологических заболеваний, как рак шейки матки, вульвы, влагалища, головы и шеи, пениса и анального канала [54–57]. Однако чаще всего папилломавирусная инфекция протекает латентно, а в случае манифестации проявляется в виде бородавок, папиллом и бородавчатой эпидермодисплазии [58]. Аногенитальные бородавки представляют собой экзоили эндофитные разрастания кожи или слизистых оболочек аногенитальной области, в том числе и уретры. При локализации аногенитальных бородавок в области уретры жалобы пациенток могут включать зуд и жжение при мочеиспускании, а при большом количестве крупных бородавок – затрудненное мочеиспускание [54].
В последнее время все чаще проводятся исследования, оценивающие возможную вовлеченность ВПЧ в развитие рецидивирующей инфекции нижних мочевыводящих путей. Х. С. Ибишев и др. изучали роль вирусных инфекций в развитии рецидивирующей инфекции нижних мочевыводящих путей. С помощью ПЦР-диагностики средней порции мочи 100% женщин с симптомами нижних мочевыводящих путей выявлена папилломавирусная инфекция. Однако при ПЦР-диагностике мазков уретры ВПЧ, преимущественно 16-го (58%) и 18-го (54,8%) типов, были обнаружены лишь в 9,6% наблюдений. По данным цистоскопии, у 100% больных выявлены экзофитные белесые образования, преимущественно в области треугольника Льето, у 22,5% выявлены остроконечные кондиломы в мочевом пузыре. При гистологическом исследовании плоскоклеточная метаплазия уротелия с койлоцитами и дискератоцитами наблюдалась у 100% больных [59, 60].
H. Badawi et al. опубликовали научную работу, в которой исследовалась роль ВПЧ 16-го, 18-го и 52-го типов в развитии рецидивирующего цистита и рака мочевого пузыря. Определение ВПЧ производилось с помощью ПЦР-диагностики биоптатов мочевого пузыря и клеток лейкоцитарного слоя, а также серологических исследований. Согласно результатам исследования, в 11% наблюдений рецидивирующего цистита обнаруживались ВПЧ 16-го и 18-го типов, причем ВПЧ 16-го типа – в 8,3% биоптатов мочевого пузыря, ВПЧ 18-го типа – в 4,7% [61].
Таким образом, папилломавирусная инфекция, приводящая к развитию аногенитальных кондилом и вирусных циститов, способна вызывать различные нарушения мочеиспускания у женщин.
Вирусные инфекции нижних мочевыводящих путей широко распространены и вызывают различные нарушения мочеиспускания. В этих случаях назначение антибактериальных препаратов не только неэффективно, но и приводит к хронизации процесса, развитию антибиотикорезистентности и дисбиозам кишечника и влагалища. Для диагностики расстройств мочеиспускания необходимо проводить тщательное вирусологическое обследование. Разработка алгоритма обследования и лечения данной группы пациентов должна быть в центре внимания будущих исследований.
