Введение. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) – наиболее частое урологическое заболевание у мужчин пожилого и старческого возраста, проявляющее себя сочетанием обструктивных, ирритативных и постмикционных симптомов [1]. Помимо ДГПЖ сходную симптоматику вызывает ряд урологических и неурологических заболеваний. В рамках различных нозологических форм, а также в отсутствие в анамнезе указаний на конкретное заболевание выделяется понятие синдрома «гиперактивный мочевой пузырь» (ГАМП), характеризующегося учащенным мочеиспусканием более 8 раз за сутки, ночным мочеиспусканием более 1–2 раз, наличием ургентности [1]. Среди причин развития ГАМП большинство авторов указывают на нарушение кровообращения в результате атеросклероза, нарушение иннервации в рамках заболеваний нервной системы или комбинированного поражения мочевого пузыря при сахарном диабете [2]. Пациенту старше 50 лет с жалобами на учащенное мочеиспускание днем и ночью, испытывающему позывы на мочеиспускание, после приема врачом-урологом устанавливается диагноз «доброкачественная гиперплазия предстательной железы» и назначается консервативная терапия альфа-адреноблокаторами (a1-АБ). Последние препараты, воздействуя на альфа-1А- и альфа-1D-адренорецепторы, оказывают положительное воздействие как на обструктивную, так и на ирритативную симптоматику. Использование тамсулозина при ДГПЖ позволяет уменьшать количество дневных и ночных мочеиспусканий, увеличивать средний объем мочеиспусканий. Однако у пациентов с преобладающими ирритативными симптомами и ночной поллакиурией данное терапевтическое действие не всегда достаточно эффективно [3]. В рутинной клинической практике пациентам с недостаточным эффектом от монотерапии альфа-адреноблокаторами предлагается оперативное лечение. Эффективность оперативного лечения подобной категории пациентов невысока и связана с тем, что симптомы нижних мочевыводящих путей (СНМП) после операции персистируют, нередко добавляется недержание мочи. М-холиноблокаторы и бета3-адреномимитики являются двумя классами препаратов, которые рекомендуются и применяются в терапии ГАМП [4]. Воздействуя преимущественно на разные фазы работы мочевого пузыря, данные классы препаратов используются как в виде монотерапии, так и в комбинации. М-холиноблокаторы (М-ХБ) ослабляют сокращения детрузора при опорожнении мочевого пузыря, мирабегрон, активируя бета3-адренорецепторы, приводит к расслаблению детрузора при его наполнении и увеличивает его емкость, приводя к увеличению интервала между мочеиспусканиями днем и ночью [5]. Описано положительное влияние мирабегрона на ургентность [6]. Применение комбинированной терапии М-ХБ и/или мирабегрона после оперативного лечения позволяет значительно улучшать состояние пациентов в отношении облегчения ирритативной симптоматики [4]. В реальной клинической практике частота назначения комбинированной терапии альфа-адреноблокаторами и мирабегроном неоперированных пациентов с ДГПЖ остается невысокой [5]. Цель данной публикации – оценка нашего опыта назначения комбинированной терапии тамсулозином 0,4 мг и мирабегроном 50 мг в сутки пациентов с СНМП вследствие ДГПЖ, оценка профиля безопасности данного вида лечения и разбор типичных клинических случаев для его назначения.
Материалы и методы. С января 2018 по декабрь 2019 г. в консультативно-диагностическое отделение ГКБ им. Д. Д. Плетнёва обратились 64 пациента в возрасте от 75 до 92 лет с ДГПЖ с жалобами на неудовлетворительное качество жизни в связи с учащенным ночным мочеиспусканием в качестве превалирующей жалобы. После проведения комплексного обследования и осмотра пациентов у 6 пациентов были выявлены симптомы ночной полиурии. У 4 пациентов в качестве возможной причины поллакиурии была определена недостаточность кровообращения в рамках кардиологических заболеваний. У 2 больных данная симптоматика была проявлением сахарного диабета. Еще у 10 пациентов в ходе обследования выявлены показания к оперативному лечению, которое и было впоследствии выполнено.
Комбинированная терапия тамсулозином 0,4 мг и мирабегроном 50 мг/сут. была назначена 48 пациентам. Средний срок терапии составил 15,4±3,1 мес. В течение 3, 6 и 12 мес. пациентам проводилось контрольное обследование для контроля эффективности и безопасности терапии.
В процессе терапии в двух случаях пациенты отменили препарат и были исключены из исследования. Проводилась регистрация нежелательных явлений, возможно, связанных с проводимой терапией. Данные пациентов, включенных в исследование, представлены в табл. 1.
Выбранная когорта пациентов была разнородной, единственным объединяющим их признаком было преобладание в жалобах ирритативных симптомов, а именно ночной поллакиурии, что и послужило поводом для обращения к врачу для смены тактики лечения. Еще одной особенностью данной группы пациентов являлся относительно большой средний объем предстательной железы – 82±37 см3 и наличие у пациентов клинически значимого объема остаточной мочи – 85±49 мл. В реальной клинической практике подобным пациентам после определенного периода монотерапии альфа-адреноблокаторами или комбинированной терапии альфа-адреноблокаторами и ингибиторами 5-альфа-редуктазы предлагается оперативное лечение. Симптоматика и данные объективных обследований набранной группы больных соответствовали симптомам нижних мочевыводящих путей сильной степени выраженности. Еще одной особенностью была сравнительно высокая скорость мочеиспускания, более 14 мл/с, что стало основанием возможности смены терапии, а не выполнения оперативного лечения. У 18 пациентов были различные относительные соматические противопоказания к оперативномуго лечению, связанные с наличием выраженной интеркуррентной патологии, так как возраст пациентов в данной группе варьировался от 75 до 92 лет.
Анализ предшествовавшей терапии отобранных 48 пациентов показал, что 12 (25%) из них получали различные генерические тамсулозины в виде монотерапии, 11 (23%) пациентов получали оригинальный тамсулозин в виде формы ОКАС также в виде монотерапии. Шести (12,5%) больным ранее назначалась комбинация оригинального тамсулозина и солифенацина 10 мг, оставшиеся 19 (39,5%) принимали комбинированную терапию тамсулозином и ингибиторами 5-альфа-редуктазы, из них 12 (25%) – фиксированную комбинацию тамсулозина и дутастерида.
Средний срок предшествовавшей консервативной терапии был максимальным в группе монотерапии тамсулозином (37±11 мес.) и минимальным для 6 пациентов, которым была начата комбинированная терапия тамсулозином и солифенацином 10 мг – 5±2 нед. Продолжительность комбинированной терапии тамсулозином и ингибиторами 5-альфа-редуктазы составила 15±6 мес. Схема проведенного исследования представлена на рис. 1.
Статистическая обработка с определением точного критерия Фишера была проведена с использованием программы Statistica SPSS 20.0. За статистически значимую достоверность была принята р<0,05. Определялся 95% доверительный интервал колебаний погрешности относительного показателя в исследуемой группе (95%ДИ). С учетом дизайна исследования мы провели оценку достоверности различий между субъективными и объективными показателями до и спустя 3,6 и 12 мес. после назначения терапии.
Результаты. В ходе терапии нами была отмечена хорошая переносимость проводимого лечения. Нами не было зафиксировано серьезных нежелательных явлений, связанных с проводимой терапией. Двум пациентами препарат был отменен по экономическим причинам. Еще у двух пациентов отмечена тахикардия и тенденция к повышению артериального давления, однако это не стало поводом отмены препарата и данные явления встречались в течение первого месяца приема препарата. В дальнейшем оба пациента не отмечали тахикардии и подъема артериального давления.
Результаты контрольных (3 и 6 мес.) и заключительного (12 мес.) обследований приведены в табл. 2 и 3.
В результате добавления мирабегрона к проводимой терапии тамсулозином были отмечены следующие изменения. Общий показатель IPSS снизился с 19,1±1,7 до 17,5±1,6 балла к третьему месяцу терапии, затем еще на 2 балла – до 15,9±1,4 и 16,2±1,4 балла спустя 6 и 12 мес. лечения соответственно (р<0,05 при сравнении с исходными данными терапии). Показатель обструктивных жалоб статистически значимо не изменился в общей группе пациентов. При оценке динамики у пациентов, принимавших до включения в исследование генерические тамсулозины, включая фиксированную комбинацию тамсулозина и дутастерида, при их переводе на оригинальный тамсулозин получено снижение суммы обструктивных симптомов, что нашло незначимое отражение в сумме обструктивного балла (8±1,5 до перевода на терапию и спустя 3 мес. 7,6±1,5). При анализе ирритативных симптомов получены схожие тенденции, отмеченные и в отношении общего балла IPSS. К третьему месяцу данный показатель снизился до 9,9±1,5 (однако эти различия не носили статистически достоверного характера), а затем до 8±1,5 и 8,2±1,6 балла соответственно (р<0,05 при сравнении с исходными данными терапии). Показатель качества жизни улучшился с 4,1 до 3,4 балла (данные изменения не носили статистически достоверного характера), тем не менее тенденция показывает положительный эффект от добавления мирабегрона к монотерапии тамсулозином.
До смены терапии среднее количество эпизодов ургентности было 2±1. В результате изменения терапии к 6-му месяцу было достигнуто уменьшение на 1 эпизод ургентности. Ночное мочеиспускание снизилось с 4 эпизодов до 3 к 3-му и до 2 – к 6-му месяцу терапии, а дневное – с 7 сначала до 6 и затем до 5.
Средний объем мочеиспусканий на фоне добавления мирабегрона увеличился со 150 мл до 190 и далее до 240 мл спустя 12 мес. терапии, что статистически достоверно больше, чем на фоне монотерапии тамсулозином.
Объективные показатели максимальной объемной скорости мочеиспускания, объема остаточной мочи и предстательной железы не изменились в течение года наблюдения.
Обсуждение результатов. В результате нашего исследования продемонстрирована польза от добавления мирабегрона 50 мг к монотерапии тамсулозином или комбинированной терапии тамсулозином и ингибиторами 5-альфа-редуктазы в случае персистенции у пациента ирритативных симптомов нижних мочевыводящих путей. Данная работа имеет важное практическое значение, так как до сих пор подобным пациентам предлагается оперативное лечение. При персистенции симптомов накопления оперативное лечение крайне редко считается высокоэффективным [4]. Основными эффектами добавления мирабегрона 50 мг были снижение суммарного балла шкалы IPSS, балла симптомов накопления, урежение эпизодов ургентности, частоты ночных и дневных мочеиспусканий. По всем этим показателям продемонстрирована статистическая достоверность достигнутых отличий. Средний объем мочеиспусканий также статистически достоверно возрос. Показатели качества жизни, сумма обструктивных жалоб по шкале IPSS, объем простаты, количество остаточной мочи, максимальная скорость мочеиспускания не изменились в течение года терапии. Исключение составили те пациенты, которые до смены терапии принимали генерические тамсулозины в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии [7], у них были отмечены дополнительные изменения обструктивного балла шкалы IPSS в сочетании с возрастанием объемной скорости мочеиспускания. Выявленные различия не носили статистической достоверности, однако прекрасно коррелировали с имевшейся клинической практикой и служили основанием для первоначальной смены генерического тамсулозина на оригинальный тамсулозин или тамсулозин в форме ОКАС с последующей оценкой полученных изменений и определения окончательной тактики ведения пациента.
Комбинированная терапия тамсулозином и солифенацином приобрела популярность в лечении вышеописанной категории пациентов [8, 9]. Преобладание ирритативной симптоматики делает использование данной комбинации также возможным и показанным. Ее большая эффективность в отношении уменьшения эпизодов ургентности делают ее терапией выбора при наличии у пациентов определенных критериев эффективности: 1) максимальная объемная скорость мочеиспускания более 10 мл/с, 2) наличие эпизодов ургентности, 3) небольшой объем предстательной железы (30–40 см3), 4) количество эпизодов дневных мочеиспусканий более 8 раз, 5) ночное мочеиспускание более 2 раз, 6) отсутствие клинически значимого объема остаточной мочи (более 50 мл) [8].
Несмотря на высокую эффективность описанного подхода, у ряда пациентов описано развитие нежелательных явлений при проведении терапии М-холиноблокаторами. Самые распространенные среди них – сухость во рту, запор, тахикардия и нарушение сна [10]. Вероятность развития этих нежелательных явлений повышена у пациентов, принимающих также препараты, обладающие частичным М-холиноблокирующим эффектом, что составляет так называемую антихолинэргическую нагрузку [10]. Развитие данных нежелательных явлений на фоне комбинированного приема тамсулозина и солифенацина делает приверженность данной терапии недостаточно высокой [3, 6].
Следующим недостатком этого вида комбинированной терапии является потенциальный риск развития острой задержки мочи на фоне приема солифенацина, поэтому существуют определенные ограничения по количеству остаточной мочи пациентов, а в реальной клинической практике пациентами с наличием остаточной мочи даже в небольшом количестве эта комбинация практически не используется [6]. Будучи информированными обо всех вышеперечисленных особенностях терапии а-АБ и М-ХБ, урологи избегают ее применения даже теми пациентами, которые идеально соответствуют критериям ее эффективности, совершенно забывая, что с позиции симптоматического улучшения данная комбинация – самая эффективная.
У тех немногих пациентов с плохой переносимостью солифенацина 10 мг описан подход к снижению дозировки солифенацина до 5 мг либо переводу пациентов на мирабегрон 50 мг [1, 3]. В нашем наблюдении было шесть подобных пациентов. Их перевод на комбинированную терапию тамсулозином 0,4 мг и мирабегроном 50 мг показал свою эффективность. Хорошая переносимость данной терапии также служит ее несомненным преимуществом. До конца не решен вопрос: почему терапия тамсулозином и мирабегроном не является первичным лечением пациентов с преобладанием ирритативных симптомов, а вместо этого используется комбинация тамсулозина и солифенацина? Для окончательного ответа на этот вопрос требуются результаты прямых сравнительных исследований двух видов терапии, которых до настоящего времени нет. Присоединение мирабегрона к монотерапии тамсулозином оценено в двух крупных исследованиях. Первое исследование MATCH было проведено в Азии: 282 пациентам с ДГПЖ в течение 12 нед. проводилась комбинированная терапия тамсулозином и мирабегроном, 283 – тамсулозином и плацебо [11]. Результаты данного исследования не могут быть напрямую экстраполированы на европейскую популяцию, так как известно, что у азиатских мужчин гиперактивность детрузора встречается чаще, чем в Европе и Америке. В результате исследования показано урежение дневных и ночных мочеиспусканий, снижение эпизодов ургентности и увеличение среднего объема мочеиспускания. Второе исследование, PLUS, проведено в Европе и Америке. Его результаты представляются весьма ценными с точки зрения обсуждения полученных нами показателей [12]. Срок терапии составил 8 нед., и в обеих группах было 337 и 339 пациентов соответственно. Мирабегрон является эффективным препаратом для увеличения интервалов между мочеиспусканиями пациентов в дневное и ночное время, препарат обладает влиянием на ургентность, однако не столь сильно выраженным, как в случае использования солифенацина. Отсутствие влияния на уродинамические показатели и количество остаточной мочи открывают дополнительные перспективы для его использования, а именно в тех клинических ситуациях, когда урологи избегают применения М-холиноблокаторов: у пациентов с повышенной антихолинэргической нагрузкой, у возрастных больных, при выраженных ирритативных симптомах после консервативной ликвидации острой задержки мочи, а также в случае наличия у пациента клинически значимого количества остаточной мочи. В данном исследовании продемонстрирована безопасность использования комбинации тамсулозина и мирабегрона пациентами с клинически значимым количеством остаточной мочи – 85±49 мл. В результате использования комбинированной терапии в течение года не было отмечено изменений данного показателя.
Применение тамсулозина в комбинации с мирабегроном позволяет достигать клинического улучшения в тех ситуациях, когда пациент, находящийся на монотерапии тем или иным альфа-адреноблокатором или на фиксированной комбинации альфа-адреноблокатором и ингибитором 5-АРИ, просит о назначении более эффективного консервативного лечения или проведении ему оперативного лечения. В качестве первоначального терапевтического действия представляется целесообразным смена альфа-адреноблокатора на оригинальный тамсулозин, а при преобладании ночной поллакиурии предпочтительнее использование формы ОКАС, при недостаточной эффективности к терапии добавляется мирабегрон. Важным с практической точки зрения представляется информирование пациента о том, что максимальный эффект от терапии достигается к 6-му месяцу терапии. Еще одной группой пациентов, которым показано преимущественное использование тамсулозина-ОКАС, являются пациенты, принимающие одновременно несколько препаратов, имеющие преобладающие ирритативные расстройства, в том числе и ночную поллакиурию.
С точки зрения естественного течения заболевания понятно, что назначение высокоэффективного симптоматического лечения таит опасности того, что в отсутствие должного контроля над уровнем остаточной мочи пациент начнет отмечать ухудшение самочувствия уже при возникновении необратимых изменений в детрузоре, когда после проведенного оперативного лечения пациенту нельзя гарантировать ослабление СНМП. Вопрос своевременной диагностики необратимых повреждений детрузора является актуальным вопросом для всех видов консервативной терапии ДГПЖ [4].
Использование тамсулозина в комбинации с мирабегроном представляется особенно актуальным в клинических ситуациях, когда оперативное лечение сопровождается повышенным риском или противопоказано. Более выраженное симптоматическое улучшение в отсутствие таких противопоказаний, как наличие остаточной мочи, позволяет более широко использовать данный вид терапии, чем оценивалось в нашем исследовании. Другими возможными показаниями к использованию именно комбинации тамсулозина с мирабегроном является наличие выраженной средней доли и/или камней мочевого пузыря. Выраженная ирритативная симптоматика часто сопровождает клиническое течение заболевания у подобных пациентов и довольно эффективно устраняется путем оперативного лечения, однако у пожилых пациентов с большим объемом предстательной железы при наличии выраженной интеркуррентной патологии (инфаркт, инсульт) последнее либо противопоказано, либо оценивается как весьма рискованное. Назначение мирабегрона этой группе может позволить увеличить интервалы между мочеиспусканиями и снизить частоту ночных мочеиспусканий. Для детальной оценки эффективности использования комбинированной терапии тамсулозином и мирабегроном по вышеуказанным показаниям нужны отдельные исследования, позволяющие оценивать преимущества ее использования.
Заключение. Дополнительное назначение мирабегрона 50 мг к проводимой терапии тамсулозином 0,4 мг приводит к урежению дневных и ночных мочеиспусканий, устранению эпизодов ургентности, увеличению среднего количества выделенной мочи. Не было отмечено влияния на максимальную объемную скорость мочеиспускания, уровень остаточной мочи и объем предстательной железы. Не было выявлено серьезных нежелательных явлений, связанных с назначением мирабегрона. Применение тамсулозина и мирабегрона эффективно в клинических ситуациях, связанных с непереносимостью или противопоказаниями к комбинированному использованию тамсулозина и солифенацина. На основании проведенного исследования можно рекомендовать более частое назначение комбинированной терапии тамсулозином и мирабегроном. Наибольшая эффективность проводимого лечения отмечена к 6-му месяцу терапии.
