Мочекаменная болезнь (МКБ) - мультифакторное заболевание, в основе развития которого лежит взаимодействие ряда генов и таких факторов, как высокое потребление углеводов, натрия, белков; гиподинамия и др. [1, 2]. МКБ начинается с повышения концентрации в моче и медуллярной протоковой жидкости нерастворимых камнеобразующих солей. МКБ ассоциирована с полиморфизмами генов, белки которых регулируют кальциевый и фосфатный обмен, мочевые транспортеры и др. [3-6]. Ранее были представлены методы диагностики и лечения первичных гипероксалурий в зависимости от генотипа пациента (гены AGXT, GRHPR, HOGA1) [3, 4]. Дальнейший поиск ассоциаций полиморфизмов определенных генов с МКБ актуален, так как позволил бы своевременно проводить не только профилактику, но и персонализированное лечение, в том числе методами генотерапии.
Роль белка кальциевого чувствительного рецептора (CaSR) в развитии МКБ. Кальциевый чувствительный рецептор CaSR улавливает «колебания» уровня внеклеточного ионизированного кальция на поверхности паращитовидных желез [7]; снижает реабсорбцию кальция в дистальных извитых канальцах и реабсорбцию воды и протонов в собирательных протоках, увеличивает реабсорбцию фосфатов в проксимальных канальцах [8, 9].
Ассоциация SNP R990G гена CASR (3q13.3-21) c кальциевым уролитиазом выявлена в итальянской, иранской [10, 11] и российской [11] популяциях, люди, гомозиготные по гену G (GG), имеют более высокий риск развития МКБ, чем люди с генотипом RR; SNP: 986S, 990G и 1011Q ассоциированы с более высоким уровнем Са в сыворотке крови [12-18]. У гомозигот GG rs6776158 белок Клаудин 14, регулирующий транспорт ионов и растворенных веществ, экспрессируется на низком уровне, и МКБ протекает по другому механизму, чем гиперкальциурия [19-21]. В российской популяции выявлена устойчивая ассоциация SNP rs2202127 с рецидивирующей МКБ [11]. При этом достоверные ассоциации SNP CASR c МКБ не выявлены в корейской [21] и бразильской [22] популяциях.
Роль белка гомеостаза кальция Klotho в формировании МКБ. Ген Клото важен, его белок участвует в гомеостазе кальция: средний уровень кальция в сыворотке крови пациентов с почечными камнями из индийской популяции выше у гомозигот GG rs1207568 по сравнению с гетерозиготами GA [23]. По-видимому, любой полиморфизм, меняющий функцию Клото, приводит к МКБ [24, 25]. У синьцзян-уйгурцев SNP rs3752472 и rs650439 ассоциированы с риском образования оксалатных камней кальция [25]. SNP rs3752472 коррелирует с кальцийсвязанной МКБ за счет усиления экспрессии белка Klotho в почечных тканях и клетках, связанного с изменениями кальциевого обмена за счет ингибирования сигнального пути Wnt/в-катенина [26]. Устойчивая ассоциация rs2853744 с МКБ выявлена в пакистанских популяциях [26].
Роль кальцитонинового рецептора CALCR в нарушении обмена кальция. Кальцитониновый белок CALCR - это трансмембранный G-белковый рецептор: связывая рецептор кальцитонина с остеокластами в кости и клетками почечных канальцев, он ингибирует резорбцию кости и снижает концентрацию кальция в сыворотке крови [27]. SNP rs1801197 и rs1042138 связаны с минеральной плотностью костной ткани [27-30]. SNP rs1801197 приводит к замене пролина на лейцин и связан с риском развития кальций связанной МКБ [31, 32].
Роль рецептора витамина D (VDR) в поддержании уровня кальция в крови. Белок VDR (семейство ядерных рецепторов стероидно-тиреоидных гормонов) активирует гены метаболизма кальция. Витамин D образует комплекс с белком VDR, регулирующий активность генов уровня кальция в крови. Более 200 SNP гена VDR (12q12-14) локализованы в промоторе и 3'-нетрантранслируемой области. SNP BsmI (rs1544410), TaqI (rs731236) и FokI не участвуют в изменении структуры VDR, но отвечают за стабильность мРНК [33-35]. SNP ApaI и BsmI играют роль в предрасположенности к остеопорозу [35]. В пакистанской популяции SNP FokI ассоциирован с развитием МКБ [36]; в популяциях Восточной Азии и Кавказа с МКБ связаны ApaI и TaqI [37]. Генотипы Тт и ТТ (TaqI) повышают частоту МКБ, а генотип ТТ снижает [38].
Роль белков Claudin-16 uClaudin-14 в развитии гиперкальциурии. Claudin-16 - белок плотных межклеточных контактов, находится в почках, в толстой восходящей ветви петли Генле, выполняет важную роль в регулировании парацеллюлярной барьерной проницаемости для ионов кальция и магния. Причиной ренальной гиперкальциурии служит нарушение парацеллюлярной реабсорбции кальция в восходящем отделе петли Генле, обусловленное мутациями гена CLDN16 (3q28): TYR277TER, THR303ARG, LYS275TER, LEU151PRO, LEU145PRO, LEU151TRP, GLY191ARG, LEU151PHE, GLY198ASP, MET71ARG, LEU167PRO, PHE232CYS, GLY233ASP, SER235PHE. При идиопатической гиперкальциурии повышена частота гомозигот по THR303ARG [39-42]. У гомозигот по редкой аутосомнорецессивной мутации отмечены выраженная гиперкальциурия, нефрокальциноз, нефролитиаз, полиурия и полидипсия [43]; у гетерозигот возрастает риск МКБ [44]. В российской популяции показано отсутствие ассоциации rs104893723 Gly198Asp и rs13324142 Val185 MetreHa SLC26A6 с МКБ и нефрокальцинозом у детей с гиперкальциурией [45].
Установлена ассоциация SNP гена почечного белка плотных контактов CLDN14 rs219780 с МКБ [46-47]; ассоциация SNP CLDN14 выявлена также у европейцев и японцев [48].
Роль белка остеопонтина, OPN (SPP1), в развитии МКБ. Клетки почечного эпителия продуцируют белок оOPN с последующей секрецией в мочу. Белок играет роль в почечном камнеобразовании: он как органический компонент входит в состав кальций-фосфатных почечных камней и служит регулятором почечной кальцификации. Выявлена связь изменений этого белка с МКБ; показана его роль в формировании разных стадий почечно-каменной формации [49].
Ген остеопонтина (4q21-25) имеет SNP в промоторных и кодирующих областях, влияющих на экспрессию и активность белка. Все функциональные SNP гена связаны с МКБ в разных этнических группах [50, 51].
Таким образом, выявлены функциональные гены: VDR, CaSR, CALCR, Klotho, OPN, SNP которых ассоциированы с МКБ: rs1801197 и rs6776158 гена CASR; т-аллеля TaqI-варианта гена VDR; SNP rs1801197 гена CALCR и SNP rs3752472, rs650439, rs2853744 гена Klotho. Наличие противоречивых сведений о связи перечисленных SNP в разных популяциях отражает недостаточность популяционных исследований. В направлении дальнейшего поиска генов предрасположенности к МКБ необходимо продолжить полногеномный поиск ассоциаций (GWAS).
