Симптомы нижних мочевыводящих путей (СНМП), обусловленные доброкачественным увеличением предстательной железы, – актуальная проблема для мужчин пожилого и старческого возраста во всем мире. Две известные и основные группы СНМП – симптомы накопления и опорожнения мочевого пузыря – в равной степени представлены среди данной категории пациентов и способствуют значительному снижению качества их жизни [1–4]. Так, известно, что большинство пожилых людей имеют хотя бы один СНМП различной степени выраженности – от легкой до сильно беспокоящей [4–6]. Зачастую СНМП развиваются постепенно – другими словами, они могут персистировать в течение многих лет, заставляя человека «перестроить» в соответствии с ними свой образ жизни. И хотя у некоторых больных и может наблюдаться ремиссия, данная тенденция скорее является исключением [2]. Данная проблема способна приводить к подавленному психологическому состоянию и снижению чувства собственного достоинства человека, а также может быть связана со значительным увеличением затрат на лечение [7]. Очевидно, что эти обстоятельства диктуют необходимость поиска эффективных средств лечения СНМП у мужчин старше 40 лет без привлечения хирургического лечения [5].
В большинстве случаев СНМП у мужчин пожилого возраста обусловлены инфравезикальной обструкцией (ИВО), вызванной, как упоминалось выше, доброкачественным увеличением предстательной железы [3, 8]. Безусловно, существует множество других причин возникновения СНМП у мужчин, к которым относятся стриктуры уретры, нейрогенные нарушения функции как накопления, так и опорожнения мочевого пузыря, рак мочевого пузыря и предстательной железы, мочекаменная болезнь и др.
В данном обзоре мы подробно остановимся лишь на СНМП, обусловленных ИВО вследствие ДГПЖ.
На сегодняшний день, согласно данным Европейской и Американской ассоциаций урологов, терапией первой линии в лечении пациентов с симптомами опорожнения мочевого пузыря являются блокаторы α-адренорецепторов [9, 10]. Механизм их действия заключается в том, что они способны ингибировать активность норадреналина, высвобождающегося в гладкомышечных волокнах простаты, снижая таким образом мышечное напряжение, а следовательно, и степень ИВО [11]. Помимо этого препараты данной группы способны воздействовать на внепростатические α-адренорецепоры подтипа 1, которыми богаты область шейки мочевого пузыря, кровеносные сосуды, гладкомышечные волокна других органов, центральная нервная система, что может стать причиной возникновения побочных эффектов. Известно, что наиболее распространенной группой рецепторов гладкомышечных волокон простаты и шейки мочевого пузыря являются так называемые α1А-адренрецепторы. Именно они в большей степени «ответственны» за симптоматику, обусловленную ИВО. На сегодняшний день на мировом рынке существует множество препаратов α-адреноблокаторов и ограниченное количество селективных антагонистов α1А-адренорецепторов, одним из которых является силодозин. Этот препарат обладает наименьшей аффинностью к α1В-подтипу рецепторов, отвечающих за тонус кровеносных сосудов.
Эффективность силодозина в отношении СНМП, а также улучшении уродинамических параметров подтверждена рядом клинических исследований. Так, Y. Matsukawa et al. [12] оценили эффективность ежедневного приема 8 мг силодозина в течение 4 нед. 60 пациентами с СНМП вследствие ДГПЖ. Во время исследования давление–поток авторы отметили статистически значимое уменьшение детрузорного давления при максимальной скорости потока мочи в среднем с 72,5 до 51,4 см водн.ст., что нашло отражение в снижении степени ИВО (индекс ИВО уменьшился с 60,6 до 33,8), согласно номограмме Schafer. Кроме этого авторы отметили уменьшение объема остаточной мочи и увеличение максимальной скорости потока мочи. Положительная динамика данных уродинамических исследований сопровождалась достоверным улучшением качества жизни, что нашло отражение в результатах соответствующих опросников [12].
Похожее исследование, проведенное F. Fusco et al., подтвердило улучшение параметров мочеиспускания и уменьшение степени ИВО у больных, принимавших силодозин на протяжении нескольких недель. Тридцать пациентов группы исследования страдали СНМП вследствие ДГПЖ, являясь кандидатами на хирургическое лечение. Средние значения балла IPSS у них составляли ≥13, IPSS-QoL ≥ 3, объема предстательной железы ≥30 мл, максимальной скорости потока мочи ≤15 мл/с, индекса ИВО>40 (согласно исследованию давление–поток). После 8-недельной терапии силодозином (8 мг 1 раз в день) индекс ИВО достоверно снизился в среднем с 70,6 до 39,2, у 16 (53,3%) больных снизился и класс ИВО по номограмме Abrams–Griffiths. Необходимо отметить, что это сопровождалось достоверным улучшением средних значений общего балла IPSS, групп вопросов, относящихся к симптомам как нарушения опорожнения, так и накопления мочевого пузыря, а также оценки качества жизни IPSS-QoL [13]. Ранее те же авторы провели мета-анализ различных клинических протоколов, посвященных оценке параметров уродинамических исследований пациентов, принимавших различные α-адреноблокаторы. Общее количество больных составило 656, участвовавших в 10 наблюдательных и 7 рандомизированных клинических исследованиях. Авторы выявили статистически значимые изменения следующих параметров на фоне приема α-адреноблокаторов по сравнению с группой плацебо: уменьшение индекса ИВО в среднем на 14,19 балла, снижение максимального детрузорного давления во время мочеиспускания на 11,39 см водн.ст., увеличение максимальной скорости потока мочи на 2,27 мл/с (р<0,0001 для всех параметров). Исследователи проанализировали эффективность воздействия каждого из изучаемых α-адреноблокаторов на индекс ИВО. Оказалось, что в результате терапии силодозином данный показатель уменьшился в среднем на 30,45 (40,46–29,45; р<0,0001), после приема альфузозина – на 14,88 (26,68–3,08; р=0,01), доксазозина – на 19,41 (34,93–3,89; р<0,0001), нафтопидила – на 16,47 (21,51–11,43), теразозина – на 6,69 (11,35–2,04; р=0,005) и наконец тамсулозина – на 14,27 (23,30–5,23; р=0,002). Полученные результаты характеризуются высокой достоверностью и показывают эффективность силодозина и его преимущество по сравнению с другими α-адреноблокаторами, которые применяют для лечения СНМП у мужчин [14].
Говоря об эффективности силодозина по сравнению с другими препаратами той же группы, нельзя не упомянуть о важном международном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, данные которого были опубликованы в 2011 г. C. Chaple et al. [15]. Цель работы состояла в определении эффективности силодозина по сравнению с плацебо и тамсулозином. В это масштабное исследование были включены 1228 мужчин старше 50 лет с оценкой по шкале IPSS выше 13 баллов, максимальной скоростью потока мочи >4 мл/с и ≤15 мл/с. Девятьсот девяносто пять пациентов были рандомизированы в 3 группы: первая принимала силодозин (n=381), вторая – тамсулозин (n=384) и третья – плацебо (n=190) один раз в день на протяжении 12 нед. По итогам работы оказалось, что общий балл IPSS достоверно улучшился в результате приема силодозина на 66,8%, тамсулозина на 65,4% и плацебо на 50,8% (р<0,001). Также наблюдали статистически значимое улучшение в отношении отдельно взятой обструктивной и иритативной симптоматики и качества жизни. Необходимо отметить, что лишь у пациентов, принимавших силодозин, отмечали статистически значимое уменьшение частоты эпизодов ноктурии (разница по сравнению с исходными данными составила 0,9, 0,8 и 0,7 после приема силодозина, тамсулозина и плацебо; р=0,013 для группы силодозина против плацебо). Что касается максимальной скорости потока мочи, то во всех случаях имело место статистически значимое улучшение данного показателя на 46,6; 46,5 и 40,5% в группах силодозина, тамсулозина и плацебо соответственно. Таким образом, исследование продемонстрировало эффективность силодозина в отношении СНМП, ассоциированных с ДГПЖ, по сравнению с плацебо, а также его полную «валидность» по сравнению с тамсулозином [15].
Данные указанного исследования согласуются с другой более ранней работой, опубликованной в Японии K. Kawabe et al. [16]. В исследование вошли 457 мужчин с общим баллом IPSS ≥8, IPSS-QoL ≥3, максимальной скоростью потока мочи <15 мл/с, объемом простаты ≥20 мл и объемом остаточной мочи <100 мл. Как и в предыдущей работе, пациенты были разделены на три группы, которые принимали силодозин (n=176), тамсулозин (n=192) и плацебо (n=89). Общая продолжительность терапии составила 12 нед. Средний балл IPSS уменьшился после приема силодозина на 8,3, после приема тамсулозина на 6,8 и на фоне приема плацебо на 5,3. Уже через 1 нед. после начала приема силодозина отмечено достоверное уменьшение среднего балла IPSS у больных соответствующей группы по сравнению с группой плацебо. А через 2 нед. силодозин продемонстрировал свое преимущество и перед тамсулозином, что выражалось в статистически значимом уменьшении общего балла IPSS. По окончании исследования имело место улучшение и качества жизни пациентов: показатель IPSS-QoL улучшился на 1,7; 1,4 и 1,1 в группах силодозина, тамсулозина и плацебо соответственно. Исследователи также выделили отдельную группу мужчин с выраженными СНМП (IPSS ≥20), в которой силодозин также продемонстрировал свое значительное преимущество по сравнению с плацебо (12,4 балла против 8,7) [16].
Нередко для лечения СНМП, обусловленных ДГПЖ, применяют комбинированную терапию, а именно сочетание α-адреноблокаторов с другими препаратами – ингибиторами 5α-редуктазы и м-холиноблокаторами. Данные комбинации используют для лечения как изолированных симптомов опорожнения мочевого пузыря, так и у пациентов с сочетанием обструктивной и ирритативной симптоматики. Существуют клинические данные о применении силодозина в комбинации с различными препаратами указанных групп. Так, в работе, опубликованной в 2017 г. [17], авторы исследовали возможность использования силодозина и дутастерида. В проспективное сравнительное исследование вошли 140 мужчин, страдавших СНМП, с преобладающей обструктивной симптоматикой. Все пациенты соответствовали следующим критериям включения: средний балл IPSS ≥8, IPSS-QoL ≥3, объем предстательной железы ≥30 мл, максимальная скорость потока мочи <15 мл/с, объем остаточной мочи <150 мл, возраст ≥45 лет. Участники исследования принимали силодозин в дозе 8 мг в день и дутастерид по 0,5 мг в день на протяжении 12 мес. По прошествии указанного срока оставшиеся в исследовании 132 человека были поделены на две группы (по 66 человек в каждой): тех, кто продолжил комбинированную терапию, и тех, кто принимал лишь дутастерид в последующие 12 мес. По окончании первого периода лечения авторы отметили статистически значимое улучшение в отношении следующих параметров: уменьшение общего балла IPSS, объема остаточной мочи, снижение среднего балла опросника, используемого для оценки симптомов учащенного и ургентного мочеиспускания, а также индекса ИВО, объема первого позыва к акту мочеиспускания, максимальной цистометрической емкости мочевого пузыря, давления детрузора в точке максимальной скорости потока мочи, оцениваемых во время исследования давление–поток.
К концу второго этапа исследования статистически значимых отличий между группой комбинированной терапии и группой монотерапии дутастеридом обнаружено не было. Однако при более тщательном рассмотрении оказалось, что количество пациентов, у которых сохранилось учащенное и ургентное мочеиспускания вследствие ИВО, было больше в группе монотерапии дутастеридом, чем в той, где принимали оба препарата, а именно 26,3 и 38,3% соответственно. Необходимо отметить также, что у 23 пациентов с повышенной массой тела имело место статистически значимое ухудшение всех СНМП. Авторы работы заключили, что несмотря на отсутствие статистически значимых улучшений вследствие «выключения» α-адреноблокатора из комбинированной схемы лечения, необходимо делать это с осторожностью, особенно пациентам с повышенным индексом массы тела, что может спровоцировать ухудшение СНМП [17].
Другая комбинация медикаментозных средств для лечения СНМП, включающая α-адреноблокатор и м-холинолитик, используется для лечения больных с преобладанием симптомов накопления мочевого пузыря. Комбинация двух этих препаратов способна дать некоторое преимущество в лечении СНМП по сравнению с приемом каждого из этих препаратов по отдельности. Так, в исследование [18] были приглашены 120 участников с преобладающими симптомами накопления вследствие ИВО и ДГПЖ. Все участники имели ≥3 баллов по шкале оценки симптомов ургентного учащенного мочеиспускания (OABSS). Пациенты были разделены на две группы: тех, кто принимал лишь силодозин 8 мг в сутки, и тех, кому назначали комбинированную терапию силодозином и м-холиноблокатором пропиверином 20 мг в сутки. Окончательные результаты оценивали через 1 год лечения. В обеих группах отмечали статистически значимое улучшение, однако в группе комбинированной терапии результаты лечение оказались более выраженными. Так, баллы опросника OABSS в группе монотерапии снизились в среднем на 2,4 пункта, тогда как в группе приема силодизина и проповерина – на 3,4 (р=0,04), показатель IPSS-QoL улучшился на 1,2 и 1,9 балла соответственно (р=0,01), оценка по шкале гиперактивного мочевого пузыря снизилась на 1,2 и 1,8 соответственно (р<0,01). Необходимо отметить преимущество и в отношении влияния на параметры уродинамического исследования пациентов, принимающих комбинацию препаратов. Так, детрузорное давление по данным цистометрии у пациентов, принимавших силодозин, в среднем снизилось на 34,2%, у мужчин, принимавших оба препарата, – на 54,5% (р=0,97), цистометрическая емкость также увеличилась на 31 и 61 мл соответственно (р=0,02). Необходимо отметить, что значимого увеличения количества остаточной мочи и уменьшения максимальной скорости потока мочи у больных, получавших комбинированное лечение, отмечено не было. Кроме того, было показано, что такая сочетанная терапия безопасна в отношении риска возникновения обструктивной симптоматики [18].
Помимо того, что силодозин – это эффективный препарат для лечения СНМП, очень важно помнить о таком его преимуществе, как исключительная селективность в отношении α1-адренорецепторов. Это обстоятельство дает силодозину ряд преимуществ по сравнению с другими лекарственными средствами той же группы. Большинство больных, страдающих ДГПЖ, – это пожилые мужчины, имеющие сопутствующие заболевания, самые распространенные из которых сердечно-сосудистые. Известно, что многие неселективные и малоселективные антагонисты α-адренорецепторов приводят к ортостатической гипотензии и как следствие – к синкопальным состояниям. Данное обстоятельство может стать критическим для пациентов, имеющих стеноз клапана аорты, флаттер и страдающих фибрилляцией предсердий, хронической сердечной недостаточностью и т.д., которые сами по себе являются потенциально опасными в отношении потери сознания. В свете сказанного преимущества силодозина не могут быть недооценены, так как это препарат, который не становится причиной ортостатической гипотензии. Об этом свидетельствуют результаты масштабного рандомизированного палацебо-контролируемого исследования, данные которого были опубликованы в 2014 г. Так, в работе приняли участие 1462 пациента, соответствовавшие необходимым критериям включения: возраст ≥50 лет, умеренные и серьезные СНМП (IPSS ≥13 баллов), максимальная скорость потока мочи 4–15 мл/с. После непродолжительного 4-недельного периода, когда больные принимали плацебо, последовал период лечения длительностью 12 нед. Необходимо отметить, что пациенты, у которых после периода приема плацебо имело место улучшение параметров мочеиспускания, были исключены из исследования. Участники, продолжившие лечение, были разделены на две группы: тех, кто принимал силодозин 8 мг в сутки (n=837), и тех, кто принимал плацебо (n=647). Полученные результаты оценивали по двум принципиальным критериям: эффективность и безопасность. Так, по окончании лечения 496 (59,3%) больных группы силодозина и 240 (37,4%) – группы плацебо имели более чем 25%-ное снижение как общего балла IPSS (p<0,001), так и баллов, связанных с ирритативной и обструктивной симптоматикой.
В группе силодозина показатели, связанные с ирритативной симптоматикой, улучшились на 4,1 балла, в группе плацебо – на 2,3; выраженность обструктивного компонента согласно опроснику IPSS, уменьшилась на 4,1 и 2,3 балла, показатель IPSS-QoL снизился на 0,9 и 0,5 балла соответственно. Аналогичная закономерность наблюдалась и в отношении максимальной скорости потока мочи, которая снизилась на 2,7 и 1,9 мл/с в группе силодозина и плацебо соответственно. При этом все различия оказались статистически значимыми (р<0,001). Что касается результатов оценки безопасности препарата, то авторы установили, что частота большинства побочных эффектов, связанных с приемом силодозина, была сопоставимой с таковой в группе плацебо. В структуре побочных эффектов преобладали головокружение, ортостатическая гипотензия, головная боль, бессонница, т.е. те нежелательные явления, с которыми сталкивается большинство пожилых людей, страдающих сопутствующими сердечно-сосудистыми и неврологическими патологиями, а также принимающих другие препараты [19].
Этот факт подтверждают и данные других исследований. Так, в упомянутой ранее работе [15] говорится, что после приема силодозина у пациентов не отмечали каких-либо значимых изменений в отношении параметров артериального давления, а также частоты и ритма сердечных сокращений по сравнению с плацебо. Аналогичные данные приводят L. Marks et al. [20], показавшие отсутствие статистически значимых различий в отношении развития ортостатической гипотензии у больных, получавших терапию силодозином и плацебо.
В мета-анализе, посвященном распространенности сердечно-сосудистых осложнений, обусловленных приемом α-адреноблокаторов, авторы утверждают, что частота нежелательных явлений в группе больных, принимавших альфузозин, в 1,66, теразозин – в 3,71, доксазозин – в 3,32, тамсулозин – в 1,42 раза превышает таковые в группе плацебо [21].
Таким образом, очевидно, что в отличие от остальных препаратов данной группы силодозин безопасен в отношении влияния на артериальное давление, что очень важно для пациентов пожилого возраста, и больных, принимающих другие лекарственные препараты.
Единственным распространенным побочным эффектом, связанным с приемом силодозина, является ретроградная эякуляция, частота которой колеблется от 14 до 28% [15, 20, 22, 23]. Этот факт связан с высокой селективностью препарата в отношении α1А-адренорецепторов, которые во многом отвечают за сокращение мышечных волокон шейки мочевого пузыря во время эякуляции. Тем не менее данное осложнение, по мнению ряда авторов [20], в большинстве случаев умеренно выраженное, и лечение по этой причине прекращает лишь незначительное количество больных – в среднем 2,5% [24].
Заключение. Представленные данные наглядно демонстрируют высокую эффективность силодозина в лечении всех видов СНМП вследствие ИВО при ДГПЖ. Важнейшим преимуществом силодозина перед другими α-адреноблокаторами является его безопасность в отношении распространенного побочного эффекта всех препаратов этой группы – изменения тонуса мускулатуры периферических сосудов. Благодаря этому силодозин может являться препаратом выбора в лечении СНМП у мужчин с ДГПЖ.
