С древнейших времен человек использовал с лечебной целью вещества, полученные из тканей животных. Для большинства народов традиционные методы лечения так или иначе были связаны с применением субстратов животного происхождения. Первые научные исследования медицинских препаратов на основе тканей животных были проведены в середине XIX в. французским физиологом Ш. Броун-Секаром. Он изучал возможность использования в качестве лечебного средства экстрактов из семенных желез животных. Работы в этой области проводил и наш знаменитый соотечественник И. И. Мечников, исследовавший биологические свойства спермина. Под этим названием было известно вещество, которое получали из тканей семенников, яичников, селезенки и других органов животных.
Современная история изучения лекарственных препаратов, созданных на основе пептидных биорегуляторов, составляет чуть более 40 лет. В 1970-е гг. отечественные исследователи В. Х. Хавинсон и В. Г. Морозов разработали методику получения из тканей животных особых веществ, названных ими цитомединами [1]. Последние представляют собой основные пептиды с молекулярной массой от 1 до 10 кДа. Изначально пептидные препараты животного происхождения предполагали использовать для восстановления и нормализации функции только тех органов и тканей, из которых они были получены. Позднее было обнаружено, что эти пептиды обладают также значимым системным влиянием на важнейшие процессы организма – метаболические, иммунные, гемодинамические, коагуляционные и др. По этой причине тканевые пептидные экстракты стали называть биорегуляторными пептидами. Под этим понималась возможность их участия в регуляции базовых физиологических процессов человеческого организма: дифференцировки и пролиферации клеток, развития и старения организма, обмена и воспроизведения генетической информации.
Клиническое использование биорегуляторных пептидов базируется на концепции о пептидной регуляции физиологических процессов, разработанной выдающимся отечественным физиологом и биохимиком академиком И. П. Ашмариным. Согласно этой концепции, каждый эндогенный или экзогенный биорегуляторный пептид имеет свой уникальный спектр биологической активности, определяемый как его непосредственным действием на организм, так и способностью индуцировать выход эндогенных регуляторов, в том числе других регуляторных пептидов. По этой причине после введения экзогенных пептидов из организма высвобождаются новые порции эндогенных регуляторов, в том числе и пептидов, которые инициируют высвобождение следующей группы пептидов. Таким образом формируется пептидный каскад. Вследствие наличия такой каскадной реакции пептидная биорегуляция характеризуется значительной гибкостью и позволяет в короткие сроки в нужном месте образовывать необходимое количество требуемых регуляторных субстанций [2, 3].
Применение биорегуляторных пептидов в клинической практике имеет солидное научное обоснование. Общепризнанно, что важнейшей целью медикаментозного лечения является направленная коррекция функциональной активности клеток. Функцию медиаторных межклеточных сигналов на пара- и аутокринном уровнях выполняют как секреторные белки – цитокины, так и пептидные биорегуляторы, выделенные из тканей животных и поддерживающие структурный и функциональный гомеостаз клеточных популяций [4, 5]. Механизм биологической активности биорегуляторных пептидов на молекулярном уровне заключается в следующем. Олигопептиды проникают в ядро клетки через цитоплазму и мембрану ядра. Комплементарное взаимодействие этих пептидов с промоторными зонами генов служит сигналом для транскрипции, трансляции и синтеза белков на рибосомах. Эти процессы способствуют изменению функции различных органов и тканей, тем самым обеспечивая необходимый терапевтический эффект [6–8].
Применение экзогенных пептидных биорегуляторов с лечебной целью имеет ряд уникальных особенностей. Во-первых, их лечебный эффект не ограничивается только временем приема: из-за наличия пептидного каскада этот эффект сохраняется достаточно долго и после прекращения поступления препарата в организм. Непродолжительный (1–3 нед.) курс лечения может запускать каскадную реакцию длительностью 2, 4, а по некоторым данным, и до 6 мес. Другой особенностью клинического применения пептидных биорегуляторов является то, что конечный эффект их назначения не усиливается при увеличении количества введенного в организм пептидного препарата, поскольку для каждого из них существует определенная граница, после которой увеличение дозы пептида уже не вызывает усиления клинического действия [9]. Данный эффект обусловлен каскадным принципом биорегуляции, при котором для запуска цепной реакции достаточно определенного объема экзогенных пептидов. С наличием пептидного регуляторного каскада также связано отсутствие дозозависимости эффектов цитомединов, когда назначенный в минимальной дозе препарат может оказать значительное клиническое воздействие.
На сегодняшний день в клинической практике применяют пептидные препараты из вилочковой железы, коры головного мозга, эпиталамо-эпифизарной области и ряда других органов, однако наибольшее распространение получили лекарственные препараты, созданные на основе предстательной железы. Простатические пептиды были впервые получены в середине 1980-х гг. из предстательной железы быков методом уксуснокислой экстракции и представляли собой комплекс щелочных пептидов с молекулярной массой около 10 кДа [10]. В дальнейшем путем ультрафильтрации этого комплекса была выделена лечебная форма препарата, состоящая из пептидов, молекулярная масса которых уже не превышала 5 кДа. В настоящее время лекарственные препараты на основе пептидных биорегуляторов из предстательной железы включают формы для парентерального введения в виде внутримышечных инъекций, для перорального применения в виде таблеток и ректальные суппозитории.
Как и другие биорегуляторные пептиды, простатические пептиды, не обладая видоспецифичностью, характеризуются выраженной тканеспецифичностью, т.е. тропностью к ткани предстательной железы. В связи с этим, обладая значимым системным эффектом, простатические пептиды оказывают наиболее выраженное воздействие на орган-мишень – предстательную железу.
Пептиды предстательной железы обладают множеством значимых биологических эффектов. К одним из наиболее важных относится способность улучшать кровоток в микроциркуляторном русле. Этот эффект обусловлен несколькими факторами. Проведенные экспериментальные и клинические исследования выявили у простатических пептидов способность оказывать влияние на свертываемость крови и агрегацию тромбоцитов [10, 11]. Пептиды предстательной железы повышают антиагрегационную активность сосудистой стенки, что препятствует адгезии тромбоцитов при повреждении эндотелия и приводит к уменьшению агрегации тромбоцитов. Простатические пептиды оказывают непосредственное влияние и на тромбообразование. Установлено, что частота тромбоза венул у экспериментальных животных при воздействии этих препаратов существенно ниже, чем в контрольной группе. Повышение тромборезистентности венул, возможно, связано с влиянием регуляторных пептидов на биосинтез простациклина в сосудистой стенке [11]. Кроме того, у простатических пептидов обнаружена способность усиливать фибринолитическую активность крови [12, 13]. Таким образом, влияние пептидов простаты на систему гемостаза обусловлено воздействием как на процессы свертывания крови и фибринолиза, так и на тромбоцитарно-сосудистый механизм. Эти эффекты обусловливают способность пептидных биорегуляторов восстанавливать реологические свойства крови и улучшать микроциркуляцию в пораженных органах. Нормализация гемодинамики служит важнейшим фактором успешного лечения воспалительных болезней. При этом у простатических пептидов выявлено и прямое противовоспалительное действие, которое, вероятно, связано с их способностью усиливать синтез антигистаминовых и антисеротониновых антител [14].
Одним из наиболее важных свойств пептидных биорегуляторов является их иммунотропный эффект. Установлено, что простатические пептиды оказывают значимое иммуномодулирующее и иммуностимулирующее действия [15, 16]. Простатические пептиды способны влиять на состояние мочевого пузыря. Отмечено, что они повышают сократительную активность миоцитов детрузора in vivo и in vitro, способствуя увеличению базального тонуса полоски детрузора и повышению амплитуды его физических сокращений [12, 17]. Кроме того, простатические пептиды оказались способными регулировать функцию детрузора за счет изменения ритма его спонтанной сократительной активности. Возможно, это связано с влиянием пептидов на пейсмекерные гладкомышечные клетки детрузора [17].
Немаловажен тот факт, что, несмотря на свою высокую биологическую активность, пептиды предстательной железы не оказывают побочного воздействия на структуру, функции различных органов и систем, не обладают мутагенным эффектом [18].
Клиническое применение простатических пептидов берет свое начало от 1991 г., когда были опубликованы первые результаты исследований, показавших их эффективность при лечении заболеваний предстательной железы [19–21]. Впоследствии биорегуляторные пептиды стали использовать и при лечении заболеваний других органов [13, 22], а их эффективность была также подтверждена на экспериментальных моделях [22–26].
Несмотря на широкое использование простатических пептидов в клинической практике, наиболее изученными остаются результаты их применения больными хроническим простатитом [27]. В последнее десятилетие значительно вырос интерес к применению пептидов простаты при лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). Длительное время основным методом лечения ДГПЖ оставался оперативный. Однако в связи с активным внедрением в клиническую практику медикаментозной терапии хирургическое лечение применяют все реже и только на поздних стадиях заболевания. Общепризнанно, что медикаментозная терапия ДГПЖ должна быть патогенетически обоснована. Вопросам изучения патогенеза ДГПЖ посвящены сотни научных исследований, но до сих пор многие принципиальные вопросы развития заболевания остаются неясными.
На сегодняшний день достоверно установлено, что развитие гистологической ДГПЖ связано со старением мужского организма и изменениями баланса половых гормонов. Основной причиной усиления пролиферации клеток предстательной железы служит увеличение содержания в ней дигидротестостерона (ДГТ). Последний является активным метаболитом тестостерона и образуется из него с помощью фермента 5α-редуктазы. Ингибирование 5α-редуктазы приводит не только к прекращению дальнейшего роста простаты, но и к уменьшению ее объема. Размер предстательной железы играет важную роль в развитии клинических проявлений болезни: выраженность симптомов нижних мочевых путей (СНМП) и инфравезикальной обструкции (ИВО) напрямую связана со степенью гиперплазии. Так, у мужчин с объемом предстательной железы более 50 см3 в 5 раз чаще отмечают среднюю и тяжелую степени СНМП и в 3 раза чаще выраженную ИВО, чем у пациентов с объемом простаты менее 50 см3 [28].
Правомерность постулата о гормональной природе развития ДГПЖ не подлежит сомнению. Однако некоторые факты указывают на более сложный характер патогенеза этого заболевания, и главным из таких фактов является отсутствие прямой зависимости между степенью увеличения простаты и содержанием в ней ДГТ. Это обстоятельство свидетельствует о наличии и других помимо гормональных факторов, влияющих на появление и прогрессирование ДГПЖ. В последние годы получены доказательства того, что таким патогенетическим фактором ДГПЖ может быть хроническое воспаление [29, 30].
Хроническое воспаление предстательной железы, т.е. хронический простатит, традиционно считалось заболеванием молодых мужчин. Однако для пациентов старшего возраста эта проблема также оказалась весьма актуальной. Так, у мужчин в возрасте до 50 лет частота подтвержденного простатита всего лишь в 2 раза выше, чем у мужчин старше 50 лет [31]. При этом у мужчин старшей возрастной группы довольно часто простатит сочетается с ДГПЖ. Результаты обширного исследования показали, что у 57,2% пациентов с хроническим простатитом имелась ДГПЖ, а у 38,7% пациентов с ДГПЖ – хронический простатит [32]. Доказано наличие связи между присутствием гистологических признаков воспаления в простате и выраженностью клинической симптоматики, оцениваемой по шкале IPSS [33]. Следовательно, снижение интенсивности воспаления должно приводить к клиническому улучшению у больных ДГПЖ. Обнаружено, что наличие хронического простатита в молодом возрасте может быть фактором риска развития ДГПЖ позднее. Так, было показано, что ДГПЖ развивается в 2,4 раза чаще у пациентов, которым ранее диагностировали хронический простатит [34]. Таким образом, наличие хронического простатита можно рассматривать как ранний маркер дальнейшего развития ДГПЖ.
Относительно механизма влияния хронического воспаления на развитие ДГПЖ известно следующее. При воспалении в ткани простаты образуются инфильтраты, в основном состоящие из Т-клеток и макрофагов. В этих воспалительных инфильтратах продуцируются цитокины (ИЛ-2, -6, -8, -15 и γ-интерферон), усиливающие пролиферацию клеток предстательной железы, в частности фибробластов. Кроме того, граничащие с очагами воспаления клетки простаты по неясным причинам гибнут и их место занимают участки стромальной гиперплазии [35]. Подобное влияние воспаления на пролиферацию ткани простаты связывают с возрастным ослаблением иммунной системы. Наряду с измененным гормональным состоянием оно способствует повреждению популяции супрессорных клеток, обусловливая постепенную инфильтрацию простаты лимфоцитами и запуск каскада событий, ведущих к развитию ДГПЖ [36].
Таким образом, исходя из патогенеза заболевания, лекарственный препарат для медикаментозного лечения ДГПЖ должен обладать противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектами. В связи с этим использование при лечении больных ДГПЖ простатических пептидов представляется патогенетически обоснованным. Проведенные исследования показали высокую эффективность пептидов простаты при лечении ДГПЖ, что отражено в многочисленных публикациях [20, 37–49].
На сегодняшний день среди лекарственных средств, созданных на основе экстрактов предстательной железы, наибольшее распространение получили препараты, объединенные названием Витапрост (регистрационный номер ЛС-001136 от 26.02.2002). Витапрост для лечения ДГПЖ используют как в виде ректальных суппозиториев (Витапрост Форте), так и в пероральной форме (таблетки Витапрост). Каждый суппозиторий Витапрост Форте содержит 100 мг экстракта простаты – субстанции сампрост (в пересчете на водорастворимые пептиды 20 мг).
Эффективность применения ректальных суппозиториев Витапрост Форте пациентами с ДГПЖ подтверждена многочисленными исследованиями [41–49]. Чаще всего Витапрост Форте назначали ежедневно по одному ректальному суппозиторию в течение 30 дней, в ряде исследований длительность терапии составила 20 и 60 дней.
А. А. Камалов и соавт. [2007] опубликовали результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования эффективности и безопасности Витапроста Форте по сравнению с тамсулозином для 120 мужчин с СНМП и ДГПЖ. Длительность назначения Витапроста Форте составила 30 дней. Результаты исследования показали снижение к концу лечения по сравнению с исходными данными суммы баллов IPSS на 23%, показателя качества жизни QoL на 22%, объема остаточной мочи (ООМ) на 45% и увеличение максимальной скорости потока мочи (Qmax) на 1,2%. Полученные результаты позволили авторам сделать вывод, согласно которому эффективность простатических пептидов при лечении больных ДГПЖ не только не уступает, но и во многом превосходит таковую α-адреноблокаторов [41]. Сходные результаты 30-дневного курса Витапроста Форте были также получены и в других исследованиях [42–45]. В. Г. Гомберг и соавт. [42] назначили Витапрост Форте 40 пациентам с ДГПЖ и к окончанию лечения отметили снижение суммы баллов IPSS на 24%, QoL на 23%, ООМ на 73%, увеличение Qmax на 36,4%. В исследовании Б. А. Неймарка и соавт. [43] монотерапия Витапростом Форте 30 больных ДГПЖ привела к уменьшению суммы баллов IPSS на 29%, QoL на 25%, ООМ на 61% и увеличению Qmax на 29%.
В работе О. В. Теодоровича и соавт. [44] принимали участие 32 пациента с ДГПЖ, курс лечения также составил 30 дней, продолжительность наблюдения – 120 дней. Критериями включения в исследования были наличие СНМП, обусловленных ДГПЖ, продолжительность болезни не менее 6 мес., сумма баллов IPSS более 15, Qmax менее 12 мл/с, объем предстательной железы менее 70 см3 и ООМ менее 100 мл. Средний балл по шкале IPSS к окончанию курса лечения, т.е. спустя 30 дней после начала приема, снизился по сравнению с исходным значением с 28,2 до 10,1, к 120-му дню после начала лечения составил 12,1; показатель QoL составил 3,5; 2,5 и 2,7 балла соответственно, ООМ – 82, 35 и 32 мл соответственно, Qmax – 8,8, 11,6 и 10,4 мл/с соответственно. Таким образом, положительный эффект Витапроста Форте сохранялся по крайней мере 120 дней, что вполне объяснимо с точки зрения каскадного принципа пептидной регуляции.
А. М. Миллер и соавт. [46] назначили Витапрост Форте суппозитории ректальные 100 мг 30 пациентам с ДГПЖ двумя курсами по 30 дней с перерывом в 30 дней. Выраженный положительный эффект отметили 9 (30%) пациентов, хороший эффект – 13 (43,4%), удовлетворительный – 8 (23,3%), неудовлетворительный – 1 (3,3%) пациент. Средний балл по шкале IPSS через 30 дней от начала лечения снизился с 15,9±2,11 до 15,23±1,55, к 60-му дню от начала лечения – до 14,33±1,83; к 120-му дню – до 13,6±1,94. Аналогичная тенденция прослеживалась и в отношении других показателей клинического течения ДГПЖ. Среднее значение показателя качества жизни к 30-му дню лечения снизилось с 3,97±0,96 до 3,93±0,94 балла, к 60-му дню – до 3,57±1,14, к 120-му дню – 2,93±0,87 балла. Величина Qmax выросла от исходной 11,45±2,92 мл/с к 30-му дню от начала лечения до 12,64± 2,61 мл/с, к 60-му дню – до 14,00±2,64, к 120 дню – до 15,08±3,37 мл/с. Остаточный объем мочи снизился от исходных от 41,17±18,6 до 28,5±12,6 мл (30-й день), 23,17±12,7 (60-й день) и 18,67±10,74 мл (120-й день). Авторы отметили статистически значимое снижение объема предстательной железы к 60-му дню от начала лечения – с 41,17±7,85 до 37,73±7,46 см3 (p<0,05), к 120-му дню объем простаты оставался на том же уровне, составив 37,06±7,75 см3. Авторы указали, что Витапрост Форте более эффективен для больных ДГПЖ с сопутствующим хроническим простатитом.
В исследовании, проведенном в Клинике урологии ПСПбГМУ им. акад. И. П. Павлова и выполненном под руководством проф. В. Н. Ткачука, изучали эффективность 60-дневного курса Витапроста Форте суппозитории ректальные 100 мг для 30 пациентов с ДГПЖ с легкой или умеренно выраженной ИВО [47]. Средний объем предстательной железы у наблюдаемых больных составил 48,5±5,5 см3.
Все 30 пациентов, получавших Витапрост Форте в течение 60 дней, к моменту завершения терапии отметили положительный эффект. При этом 8 (26,7%) мужчин расценили эффект как выраженный положительный, 12 (40%) – как хороший, 10 (33,3%) – как удовлетворительный.
К окончанию лечения отмечено снижение суммы баллов IPSS на 30%, значения QoL на 32%, ООМ на 49%, объема предстательной железы на 8% и повышение Qmax на 39%. Переносимость длительного курса лечения Витапростом Форте была хорошей. Высокую эффективность назначения больным ДГПЖ длительных 60-дневных курсов Витапроста Форте отметили также М. Э. Ситдыкова и соавт. [48].
В другом исследовании, проведенном в Клинике урологии ПСПбГМУ им. акад. И. П. Павлова, изучали эффективность относительно коротких (20 дней) курсов Витапроста Форте для 35 пациентов с ДГПЖ [49].
Критерии включения в данное исследование: наличие СНМП, связанных с ДГПЖ, IPSS >8 баллов, Qmax менее 12 мл/c и ООМ более 50 мл. Отмечено снижение суммы баллов IPSS к концу лечения от исходных 15,9±1,6 до 11,8±1,5 (-25,8%), значения QoL от 3,6±0,2 до 3,1±0,2 балла (-13,8%), величины ООМ от 53,2±6,7 до 37,6±4,9 мл (-29,3%) и увеличение Qmax от 10,2±1,4 до 12,8±1,4 мл/с (+25,4%). При этом не отмечено изменений объема предстательной железы. Переносимость Витапроста Форте также была хорошей, негативные проявления отсутствовали.
Таким образом, результаты представленных клинических исследований свидетельствуют о высокой эффективности применения ректальных суппозиториев Витапроста Форте при лечении пациентов с ДГПЖ. Назначение простатических пептидов способствует снижению выраженности СНМП, повышению качества жизни больных и сопровождается улучшением эвакуаторной функции мочевого пузыря, о чем свидетельствует повышение максимальной скорости потока мочи и снижение ООМ. Улучшение оттока мочи объяснить только противовоспалительным эффектом Витапроста и связанным с этим уменьшением механического компонента ИВО нельзя, поскольку объем предстательной железы в процессе лечения существенно не изменялся. Вероятно, данный лечебный эффект Витапроста связан с обнаруженной у простатических пептидов способности воздействовать непосредственно на гладкомышечные клетки мочевого пузыря, усиливая их сократительную активность [17, 22]. Этот эффект имеет важное значение, поскольку у больных ДГПЖ часто выявляют нарушение сократимоcти детрузора [50].
Важной особенностью клинического применения биорегуляторных пептидов, в том числе Витапроста Форте, служит длительное сохранение эффекта после прекращения лечения. Это свойство обусловлено наличием каскадного принципа пептидной регуляции, когда экзогенный пептид выполняет роль триггера, запускающего выделение эндогенных пептидов по типу цепной реакции. Другой особенностью пептидных препаратов является их хорошая переносимость и практически полное отсутствие каких-либо побочных эффектов лечения.
Несмотря на то что высокая эффективность Витапроста Форте в лечении больных ДГПЖ не вызывает сомнений, в результатах проведенных исследований имеются некоторые различия. Нельзя не согласиться с мнением И. А. Корнеева [51]: причина этих различий может быть обусловлена как использованием различных критериев включения в группы, индивидуальными особенностями пациентов, находившихся под наблюдением, так и свойствами препарата – комплекса различных пептидов, среди которых не было идентифицировано активное вещество. При этом во всех представленных исследованиях показанием к назначению Витапроста Форте были наличие СНМП, обусловленных ДГПЖ, легкая и умеренно выраженная ИВО и отсутствие показаний к оперативному лечению ДГПЖ. У таких больных эффективность простатических пептидов сопоставима с таковой других лекарственных препаратов, используемых для лечения ДГПЖ, в том числе α-адреноблокаторов и ингибиторов 5α-редуктазы.
Таким образом, результаты клинических исследований подтверждают высокую эффективность, патогенетическую обоснованность и хорошую переносимость применения Витапроста Форте в лечении больных ДГПЖ.
