Введение. За последнее десятилетие развитие гибких фиброскопов, лазерных установок для контактной литотрипсии, разработка расходных материалов и внедрение в клиническую практику мини- и микроперкутанных методов контактной литотрипсии позволили совершить переворот в подходах к лечению мочекаменной болезни [1, 2].
В настоящее время использование дистанционной литотрипсии неуклонно снижается благодаря тому, что контактная лазерная литотрипсия, выполняемая из трансуретрального или перкутанного доступа, позволяет с большей гарантией удалить камни и обеспечить условия для нормализации уродинамики и проведения противовоспалительной терапии хронического пиелонефрита [1].
Развитие тулиевых лазерных технологий для лечения камней почек и широкое использование высокоэнергетического гольмиевого лазера для контактной литотрипсии сделали возможным использование не только традиционного режима фрагментации камней, когда камень дробится на фрагменты для последующего механического удаления, но и так называемого режима распыления, когда камень не дробится, а выпаривается за счет эффекта кавитации на его поверхности, что позволяет раздробить камень на мельчайшие частицы размером до 1 мм3, не определяемые при контрольной КТ, не требующие удаления, так как они не нарушают уродинамику при их миграции. Кроме того, высокоэнергетические лазерные установки за счет изменения длины импульса позволили реализовать режим так называемого попкорнинга, или бесконтактного измельчения уже раздробленных фрагментов камня, что обеспечивает сокращение общего времени дробления камня. Еще одним новым режимом является так называемый файн дастинг, или микроскопическое разрушение камня, когда камень фрагментируется на такие мелкие фрагменты, которые не воспринимаются оперирующим урологом как фрагменты камня [2].
Все вышеуказанные методы имеют большую социальную значимость, входят в перечень оказания высокотехнологичной помощи, популярны среди врачей-урологов и востребованы пациентами.
В результате лазерного дробления камней образуется «каменная пыль», которую оставляют в чашечно-лоханочной системе, мочеточнике и мочевом пузыре, чтобы в послеоперационном периоде на фоне адекватного дренирования мочевыводящих путей, проводимого комплексного лечения пациента она самостоятельно отошла помимо дренажей.
Популярная в настоящее время «fast-track»-хирургия полностью укладывается в описанный выше механизм действия.
Для улучшения отдаленных результатов «fast-track»-хирургии урологических заболеваний важно проведение комплексной литокинетической и противовоспалительной терапии в послеоперационном периоде. Для пациентов и для врачей – урологов поликлиник и стационаров важно наличие в арсенале препарата, оказывающего комплексное воздействие на мочевую систему, обладающего хорошим профилем безопасности и не являющиегося антибактериальным препаратом или веществом с химической антибактериальной активностью.
Повсеместное бесконтрольное и безрецептурное назначение антибактериальных препаратов, как оригинальных, так и генериков, привело к тому, что у пациентов, имеющих установленный до операции нефростомический дренаж, внутренний стент или цистостому, в микробиологическом анализе мочи выявляют полирезистентную флору, а в ряде случаев и микст-инфекцию с полирезистентными штаммами. Назначение пациентам антибактериальной профилактики перед планируемым вмешательством и смена дренажа, являясь мерами, предусмотренными в Европейских рекомендациях по терапии инфекций мочевыводящих путей, снижают эффективность послеоперационной антибактериальной терапии и при назначении повторных длительных курсов антибактериальных препаратов создают условия для развития антибиотикорезистентности [3].
Все вышеуказанные факторы делают актуальным появление препаратов, которые врачи-урологи могли бы рекомендовать пациентам на длительный период с целью увеличения диуреза после операции для эвакуации фрагментов камня и скорейшей нормализации состава мочи.
Дополнительным фактором по применению НефраДоза® для реабилитации пациентов после современных малоинвазивных операций и метафилактики камнеобразования стал удачный опыт по использованию данного комплекса после дистанционной литотрипсии [7–9].
НефраДоз® – это комплекс, в состав которого входят экстракты корней марены красильной, листьев ортосифона, травы эпимедиума, корней родиолы розовой, корней солодки, листьев гинкго билобы и ресвератрол. Многие из компонентов комплекса также известны и широко используются для метафилактики мочекаменной болезни и в составе комплексной терапии хронического пиелонефрита [6–9].
Цель исследования: изучить эффективность и безопасность комплекса НефраДоз® в лечении пациентов после урологических операций.
Материалы и методы. С ноября по декабрь 2017 г. на базе ГКБ им. Д. Д. Плетнева проведено 116 трансуретральных и перкутанных эндоскопических операций по поводу мочекаменной болезни (табл. 1). Всего были прооперированы 62 мужчины и 54 женщины. Возраст пациентов варьировался от 21 года до 84 лет, преобладали пациенты пожилого и старческого возраста, их доля составила 56%.
Камни мочевого пузыря имели место у 21 (18%) пациента, камень мочеточника – у 28 (24%), камень лоханки – у 33 (28%), камни чашечек – у 13 (12%), коралловидные и множественные камни – у 21 (18%).
Критерии включения в исследование: информированное согласие, отсутствие декомпенсированного сахарного диабета. Критерии исключения: отказ пациента от участия в исследовании, аллергическая реакция на компоненты комплекса, неявка на контрольное обследование.
Все пациенты были рандомизированы на две группы. Основную группу (n=50) составили пациенты, которым после эндоурологических вмешательств в составе лечения назначали комплекс НефраДоз® («Stada», Германия) в качестве уроантисептика для дополнительного противовоспалительного эффекта. Комплекс НефраДоз® назначали в терапевтической дозе по 1 капсуле 2 раза в день в течение 1 мес. после операции. В эту группу был включен 31 пациент с камнями чашечно-лоханочной системы, 10 больных уретеролитиазом и 9 – с камнями мочевого пузыря. В контрольную группу (n=66) вошли больные, которым после тех же операций проводилась стандартная уроантисептическая терапия (нитроксолин, палин, фурагин) в течение 1 мес. В контрольную группу были включены 36 пациентов с камнями чашечно-лоханочной системы, 18 – мочеточника и 12 – с камнями мочевого пузыря.
Набор в основную группу провели проспективно, в контрольную – частично ретроспективно с включением больных, которые повторно обращались в клинику для удаления внутренних стентов. При обследовании пациентов как основной, так и контрольной группы учитывали лейкоцитурию, суточный диурез, частоту отсутствия камней после операции и спустя 1 мес. после операции.
Для оценки состояния спустя 1 мес. после операции проводили контрольное обследование, которое включало в себя оценку жалоб пациента (пациенты после операций на нижних мочевыводящих путях заполняли шкалу I-PSS, контрольное УЗИ мочевой системы, урофлоуметрию по показаниям, контрольные анализы крови и мочи, микробиологическое исследование мочи по показаниям). Дополнительная информация по качеству жизни пациентов после операций на верхних мочевыводящих путях получена с помощью визуальной аналоговой шкалы, которую заполняли пациенты, при этом за «0» принималось абсолютно неприемлемое качество жизни, за «100» – отличное качество жизни. Также регистрировали частоту послеоперационных осложнений после перенесенных эндоурологических операций. Отдельно обращали внимание на возможные нежелательные явления, связанные с приемом НефраДоза®.
Первичной конечной точкой исследования стало улучшение качества жизни пациентов в течение 1 мес. после проведенного оперативного лечения. Вторичными конечными точки исследования были снижение уровня лейкоцитурии и увеличение диуреза.
В зависимости от локализации камня исследование было разделено на три части: первая – больные с камнями почек, вторая – пациенты с уретеролитиазом и третья – пациенты с камнями мочевого пузыря.
Полученные результаты были занесены в программу Microsoft Excel и подвергнуты стандартной статистической обработке. Достоверность межгрупповых различий определена с помощью критерия Стьюдента или критерия Фишера в случае групп с малым количеством наблюдений (менее 30). Статистически значимыми считали различия при p<0,05.
Результаты. Первая часть нашего исследования была посвящена сравнению двух групп пациентов, после перкутанных и трансуретральных оперативных вмешательств на почках (всего было выполнено 67 операций).
Исходные характеристики пациентов представлены в табл. 2.
Данные табл. 2 свидетельствуют о том, что обе группы были однородными и репрезентативными с позиции всего многообразия пациентов с камнями почек. Основными тенденциями в отобранной группе больных являются увеличение удельного веса инфекций мочевыводящих путей до операции, возрастание количества пациентов с дренажами до операции.
Контрольное обследование, проведенное спустя 30 дней после операции, показало следующее. В основной группе средняя оценка по ВАШ составила 83±6,1 балла, в то время как в контрольной группе – 74±7,2 (р<0,05), т.е. качество жизни пациентов, получавших НефраДоз® в послеоперационном периоде, было статистически значимо выше, чем у пациентов, получавших стандартную противовоспалительную терапию. Показатели частоты лейкоцитурии составили 43±3,5 и 64±5,3% соответственно (р<0,05). Средний суточный диурез в основной группе был равен 3,5±0,4 л, в контрольной – 2,9±0,1 (р<0,05). Последнее важное межгрупповое отличие получено при сравнении частоты отхождения резидуальных фрагментов по прошествии 1 мес. с момента операции. В основной группе сразу после операции резидуальные фрагменты были выявлены у 13 (42%) пациентов, в контрольной – у 16 (44%). Спустя 1 мес. соответствующие показатели составили 5 (16%) и 10 (28%) (р<0,05).
Вторая часть нашего исследования включила 28 пациентов с уретеролитиазом, которым проводилась контактная уретеролитотрипсия, в 4 случаях выполненная из перкутанного доступа (1 пациент с камнем мочеточника после цистэктомии, 3 больных, которым камни верхней трети были удалены из антеградного доступа). В основную группу, где дополнительно назначался НефраДоз®, вошли 10 пациентов, в контрольную – 18. Во всех случаях камни мочеточника были полностью удалены.
Применение НефраДоза® в комплексной терапии после контактной литотрипсии позволило статистически значимо увеличить суточный диурез с 3 л в контрольной группе до 3,6 – в основной (табл. 3). Кроме того, частота лейкоцитурии на фоне терапии НефраДозом® в основной группе оказалась статистически значимо ниже, чем в контрольной; одним из возможных объяснений последнего различия является увеличение диуреза.
Третья часть нашего исследования посвящена оценке качества жизни 21 пациента после цистолитотрипсии. Трудность правильной оценки результатов у данной категории пациентов связана с тем, что камни мочевого пузыря являются не самостоятельной нозологической формой, а осложнением заболеваний, приводящих к инфравезикальной обструкции. В данное исследование были включены пациенты с камнями мочевого пузыря на фоне доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Во всех случаях дополнительно была проведена трансуретральная резекция предстательной железы. Учитывая данное обстоятельство, в этой группе мы дополнительно изучили качество жизни и оценили симптомы нижних мочевыводящих путей с помощью анкет IPSS и QoL, а в качестве объективных использовали показатели максимальной объемной скорости (Qmax), среднего объема микции и остаточной мочи. В основной группе было 9 пациентов, в контрольной – 12. Во всех случаях камни были раздроблены и клинически значимые фрагменты (более 5 мм) отмыты по тубусу резектоскопа. Результаты субъективного и объективного обследования пациентов приведены в табл. 4 и 5. Учтя наличие камней, до операции урофлоуметрию данным пациентам мы не проводили.
Исходные показатели пациентов обеих группах демонстрировали их однородность и репрезентативность для указанной клинической формы – камней мочевого пузыря. В табл. 5 показано, что объективные результаты в обеих группах были одинаковыми, при оценке жалоб пациентов и их качества жизни отмечены лучшие показатели пациентов основной группы.
Нами не было отмечено случаев отмены комплекса НефраДоз® в связи с развитием нежелательных явлений, которые можно было бы связать с приемом комплекса НефраДоз®. Анализ осложнений оперативного лечения не выявил значимых межгрупповых отличий.
Обсуждение. Клинический опыт применения НефраДоза® был оценен в двух исследованиях. В первом многоцентровом клиническом исследовании [8] изучалось применение комплекса в литокинетической терапии после дистанционной литотрипсии у 114 мужчин и женщин в возрасте от 18 до 75 лет с камнями верхних мочевыводящих путей, размер которых не превышал 1 см. Все пациенты были разделены на три подгруппы. В первой подгруппе (n=54) после дробления камней применяли НефраДоз® по 2 капсулы 2 раза в день, во второй подгруппе (n=30) в дополнение к НефраДозу® назначали противовоспалительную терапию и в третьей подгруппе (n=30) проводили стандартную противовоспалительную терапию. Результаты исследования показали достоверное снижение кристаллурии у пациентов, получавших НефраДоз®, по сравнению с пациентами, получавшими только противовоспалительную терапию и спазмолитики.
У пациентов, принимавших НефраДоз® в составе комплексной терапии, полное отхождение конкрементов после дробления отмечалось чаще (в 89,7 и 90% наблюдений соответственно в первой и второй группах) и в более ранние сроки.
В третьей подгруппе эффективность терапии составила 75,9%. Ни один из пациентов, принимавших НефраДоз®, не отметил аллергических реакций и побочных эффектов.
Мультицентровое клиническое открытое сравнительное исследование в трех параллельных группах показало безопасность и эффективность НефраДоза® в составе комплексной литокинетической терапии пациентов, перенесших дистанционное дробление камней [8].
Вторым крупным исследованием по изучению эффективности и безопасности НефраДоза® стала работа А. Неймарка и соавт. [9]. Семьдесят пять пациентов были разделены на 5 групп по 15 человек в каждой. В 1-й группе после успешной дистанционной литотрипсии проведена стандартная литокинетическая терапия, во 2-й группе к терапии добавили НефраДоз® в дозе 2 капсулы 2 раза в день курсом на 1 мес., в 3-й группе НефраДоз® назначали в виде монотерапии. Пациентам 4-й и 5-й групп дистанционную литотрипсию не выполняли, так как данные группы включали больных с камнями нижней трети мочеточника размером до 5 мм. Им проведена литокинетическая терапия, в 5-й группе к терапии добавлен НефраДоз®, в четвертой – нет. Было показано, что частота отсутствия камней была статистически значимо выше во 2-й и 5-й группах, т.е. там, где дополнительно использовался НефраДоз®. Был сделан вывод, согласно которому НефраДоз® способствует отхождению фрагментов конкрементов после дистанционной литотрипсии и при локализации конкрементов в нижней трети мочеточника, т.е. эффективность лечения больных нефролитиазом повышается. Дополнительно следует отметить рекомендацию авторов о приеме НефраДоза® в качестве средства литокинетической терапии как компонента комплексного лечения.
Комплексное действие НефраДоза® обусловлено эффектами входящих в него компонентов.
Марена красильная является растением, хорошо известноым урологам вследствие его литолитического и литокинетического действия, используемого при уратных и оксалатных камнях; дополнительным преимуществом является спазмолитический эффект.
Ортосифон – одно из немногих растений, которые можно принимать на любом сроке беременности. К его терапевтическим эффектам относятся нефропротективный и мягкий диуретический, антиадгезивный в отношении уропатогенных штаммов E. coli, увеличение скорости клубочковой фильтрации и ощелачивание мочи.
Экстракт травы эпимедиума, или горянки, оказывает комплексное противомикробное и противовирусное воздействия, укрепляет местный иммунитет и улучшает обмен веществ. К дополнительным преимуществам данного компонента относятся стимуляция выработки половых гормонов (тестостерона и эстрогенов) и усиление либидо, что важно для пациентов, перенесших операцию на предстательной железе.
Экстракт корней родиолы розовой вызывает мощный адаптогенный эффект, способствуя быстрейшему восстановлению органов мочевой системы после травмы, нанесенной пребыванием камней и проведенным оперативным вмешательством. Антиоксидантный, общеукрепляющий и тонизирующий эффекты служат главными терапевтическими составляющими действия экстракта корней родиолы розовой.
Экстракт корня солодки по своему действию сходен с глюкокортикоидами, вырабатываемыми корой надпочечников. Его характерными эффектами являются спазмолитический, мощный противовоспалительный, антиоксидантный, мягкий диуретический, противомикробный; также он оказывает обволакивающее и нефропротективное действия.
Ресвератрол содержится в красном вине, кожуре винограда и черники, какао и орехах. Он оказывает мощное антиоксидантное и нефропротективное действия, нормализует тонус кровеносных сосудов, что полезно после цистолитотрипсии и трансуретральной резекции предстательной железы. Другими дополнительными эффектами являются противовоспалительный и антибактериальный.
Еще один компонент комплекса – экстракт листьев гингко билобы с его широко известными и изученными противовоспалительным и антиоксидантным эффектами, кроме того, он улучшает реологические свойства крови, снижая тромбообразование.
Различные виды действия НефраДоза®, по всей видимости, обусловлены синергичным эффектом входящих в него компонентов, имеющих разные точки приложения. Ресвератрол расширяет сосуды почек, что способствует улучшению кровоснабжения почечного эпителия, а также влияет на процессы обратного всасывания клетками почечных канальцев. Это проявляется в уменьшении реабсорбции ионов натрия и соответствующего количества воды. Диуретическое действие ортосифона объясняется осмотическим эффектом: при попадании в просвет почечных канальцев он создает высокое осмотическое давление (обратному всасыванию это вещество не подвергается); при этом значительно снижается реабсорбция воды и ионов натрия. Таким образом, увеличение выведения воды происходит без нарушения ионного баланса (калийсберегающий эффект), что особенно важно для пожилых пациентов с сердечными аритмиями.
Спазмолитический эффект обусловлен экстрактом корня солодки. Аналогичное действие проявляют экстракт листьев гинкго билобы и экстракт марены. Противовоспалительный эффект в основном обусловлен блоком неспецифической активации комплемента и липооксигеназы с последующим угнетением синтеза лейкотриенов, что сопровождается антиоксидантным действием и прерывает свободно-радикальные цепные реакции.
Все лекарственные растения, входящие в состав НефраДоза®, содержат вещества, обладающие широким спектром антимикробного действия. Основными механизмами антибактериального действия являются прямое влияние на бактериальный белок (экстракт корня солодки); разрушение цитоплазматической мембраны бактерий и снижение активности аэробного дыхания, что приводит к уменьшению выделения энергии, необходимой для синтеза различных органических соединений (экстракт листьев гингко билобы); связывание с белками клеточной стенки и разрушение клеточных мембран бактерий (экстракт травы горянки). Это обеспечивает активность НефраДоза® даже при устойчивой к синтетическим средствам микрофлоре.
Достоинством НефраДоза® является также сочетание противомикробного и противовоспалительного эффектов, что особенно ценно при хронических процессах в мочевыводящих путях. Кроме того, наличие в составе марены красильной и ортосифона обусловливает изменение кислотности мочи, что препятствует росту бактерий.
Помимо перечисленных факторов элиминация бактерий из мочевыводящих путей реализуется посредством следующих механизмов:
- торможение бактериальной гиалуронидазы и таким образом ограничение распространения бактерий в тканях;
- антиадгезивный эффект экстракта ортосифона в отношении уропатогенных штаммов E. coli;
- увеличение диуреза, что также препятствует адгезии микроорганизмов.
Во всех группах нами был отмечен меньший процент пациентов с лейкоцитурией после применения НефраДоза®, чем после проведения стандартной терапии.
Согласно полученным нами данным, использование НефраДоза® после эндоурологических операций на нижних мочевыводящих путях позволяет безопасно и эффективно уменьшать выраженность субъективной симптоматики и за счет этого улучшать качество жизни пациентов в послеоперационном периоде. При сравнительном анализе результатов не было получено отличий в частоте инфекционно-воспалительных осложнений.
Назначение НефраДоза® пациентам, перенесшим эндоурологические операции при камнях почек, позволило статистически значимо улучшить качество их жизни, незначительно увеличить диурез, уменьшить процент пациентов с лейкоцитурией, а также частота отсутствия камней в почках на фоне терапии НефраДозом® стала статистически значимо выше, чем в контрольной группе. Данное действие стоит отнести к таковому марены красильной и ортосифона, к препаратам, которые давно и с успехом используются для метафилактики и комплексной терапии нефролитиаза.
В группе пациентов с камнями мочеточников показатели ВАШ были лучше в группе, где использовался НефраДоз®, однако статистически значимых отличий не было показано в нашем исследовании. Возможным объяснением является тот факт, что удаление камня служит моментом, определяющим качество жизни пациента, устраняя болевой компонент, поэтому показатели качества жизни не различались в обеих группах. Лучшие результаты получены в частоте лейкоцитурии и показателях диуреза, что также служит следствием терапевтического действия НефраДоза®. Ретроградная миграция камня требует обязательного применения НефраДоза®, так как увеличение диуреза, литолитический и литокинетический эффекты будут способствовать быстрейшей элиминации фрагментов камня из организма.
В группе пациентов с камнями мочевого пузыря использование НефраДоза® позволило улучшить субъективные показатели при одинаковых объективных параметрах. Данное влияние комплекса НефраДоз®, с одной стороны, вероятно, обусловлено адаптогенными свойствами его компонентов. С другой – увеличение диуреза у данной категории пациентов увеличивает показатели суммы баллов по шкале IPSS, однако, несмотря на данный факт, различия в сумме баллов оказались статистически значимыми. Возможным объяснением полученных различий может быть наличие противовоспалительной, противомикробной и адаптогенной активности комплекса НефраДоз®, за счет чего, видимо, улучшается преимущественно ирритативная симптоматика, что приводит к уменьшению суммы баллов по шкале IPSS.
Среди других клинических преимуществ использования НефраДоза® можно отметить его безопасность, так как нами не было отмечено случаев развития нежелательных явлений, связанных с приемом НефраДоза®, не выявлено отклонений в лабораторных показателях.
Заключение. Использование комплекса НефраДоз® в послеоперационном периоде после эндоскопических операций на нижних и верхних мочевыводящих путях имеет следующие клинические преимущества:
- снижает выраженность симптомов после операций на нижних мочевыводящих путях и улучшает качество жизни пациентов после операций на нижних и верхних мочевыводящих путях;
- увеличивает диурез у пациентов в послеоперационном периоде;
- снижает показатели встречаемости лейкоцитурии у больных в послеоперационном периоде;
- способствует более быстрому выведению резидуальных фрагментов после эндоскопических операций на верхних мочевыводящих путях.
Результаты проведенного исследования позволяют нам рекомендовать применение комплекса НефраДоз® для рутинного использования урологическими пациентами после эндоскопического лечения.
