Введение. Мочекаменная болезнь (МКБ, нефролитиаз, уролитиаз) – повсеместно встречающееся хроническое урологическое заболевание. Распространенность МКБ достигает 13% [1], что выводит это заболевание на 3-е место в структуре урологической заболеваемости.
На долю нефролитиаза приходится 28,3–40% случаев госпитализаций в стационары, оказывающие урологическую помощь, и до 70% экстренных госпитализаций в специализированные отделения [2–4].
МК, состоящие из мочевой кислоты/дигидрата мочевой кислоты, в индустриально развитых странах встречаются в 6,1–15,1% всех случаев МКБ [5–7]. При этом частота встречаемости этих камней находится в прямой зависимости от возраста. Так, частота встречаемости МК достигает 40% у мужчин старше 80 лет и 27,3% у женщин старше 90 лет [8]. Отмечено также статистически значимое увеличение частоты встречаемости МК (до 17–52%) при ожирении, метаболическом синдроме, сахарном диабете и подагре [9–11].
МК являются единственными камнями, поддающимися лекарственному растворению (литолизу) за счет использования цитратных препаратов, смещающих pH мочи в щелочную сторону [12]. Ряд авторов и клинические рекомендации Европейской ассоциации урологов (EAU) рассматривают литолиз как терапию первой линии в лечении пациентов с МК как в качестве монотерапии, так и в сочетании с хирургическими методами лечения [13–15].
На сегодняшний день в Российской Федерации наиболее часто назначаемым препаратом с целью защелачивания мочи является препарат Блемарен® (цитрат натрия). Препарат повышает рН мочи до целевых показателей, снижает абсорбцию кальция за счет связывания его ионами цитрата, снижает насыщение мочи кальцием путем связывания кальция цитратом. К особенностям препарата можно отнести преобладание лимонной кислоты над ее солью и пониженное содержание натрия, что препятствует увеличению экскреции и активации кристаллизации кальция. Ограниченное содержание калия в препарате позволяет назначать его пациентам с начальными стадиями хронической почечной недостаточности и нормальными показателями концентрации калия в сыворотке крови.
В то время как цитратная терапия (ЦТ) при МК почек уже доказала свою эффективность, данные о возможности литолиза при МК мочеточников ограниченны и носят противоречивый характер [16, 17].
В рекомендациях EAU 2022 г. в отношении камней мочеточников упоминается лишь то, что при крупных конкрементах в отсутствие показаний к хирургическому лечению может оказаться эффективной комбинация перорального литолиза и α1-адреноблокаторов [15].
В рекомендациях Канадского общества урологов, посвященных лечению камней мочеточников, сообщается, что ЦТ при МК может использоваться в сочетании с терапией α1-адреноблокаторами или в дополнение к дистанционной и контактной литотрипсии, чрескожным пособиям для увеличения частоты полного избавления от камней (stone free) [18]. С целью оценки эффективности и безопасности ЦТ МК мочеточников в Сеченовском Университете с 2011 по 2018 г. проведено проспективное клиническое исследование.
Материалы и методы. В рамках исследования 86 пациентам в возрасте от 28 до 78 лет с рентгеннегативными камнями мочеточников размером от 3 до 25 мм и плотностью от 133 до 728 единиц по Хаунсфилду (HU) проведено 89 курсов цитратной терапии на фоне ненарушенного или восстановленного оттока мочи из почки. В исследование вошли 52 мужчины, которым было проведено 55 курсов литолиза, и 34 женщины. Им было проведено 34 курса литолиза. Возраст пациентов на момент начала лечения варьировался от 28 до 78 лет (58,7±11,5 лет).
Всем пациентам, включенным в исследование, проведено стандартное обследование, рекомендованное при МКБ, pH метрия мочи.
Основными критерием включения являлись стойко кислая pH мочи до начала лечения (рН менее 6), плотность конкрементов до 800 HU.
У подавляющего числа участников исследования (87 [97,7%] человек) лечение осуществлялось после предварительного дренирования верхних мочевыводящих путей (ВМП) на стороне поражения мочеточниковым стентом. Четырем (4,5%) пациентам с двусторонними камнями мочеточников стенты были установлены с обеих сторон. С учетом ненарушенного оттока мочи из почки на стороне поражения и отсутствия клинических проявлений 4 (4,5%) пациентам лечение начато без предварительного стентирования ВМП, однако у двоих из них в дальнейшем возникли показания к восстановлению оттока мочи из почки (у одной пациентки – рецидивирующие почечные колики, у второго больного – атака острого пиелонефрита), потребовавшего срочной установки мочеточникового стента.
Пять (три мужчины и две женщины) пациентов, первоначально включенных в исследование, отказались от дальнейшей консервативной терапии в сроки до 7 сут. после ее начала в связи с плохой переносимостью стента: всем им была выполнена контактная уретеролитотрипсия.
Все больные принимали один и тот же препарат, включивший в свой состав лимонную кислоту, калия гидрокарбонат и натрия цитрат в процентном соотношении 39,9, 32,25 и 27,85% соответственно (Блемарен®).
Эффективность лечения оценивалась на основании результатов компьютерной томографии без контрастного усиления, выполненной в сроки не ранее чем через 21 день от его начала. Критерии к прекращению лечения: отсутствие изменений размеров конкремента или его уменьшение меньше чем на 30% и растворение конкремента.
Статистический анализ полученной информации проведен с помощью программы Med Calc Ver. 19. При анализе вариационных рядов оценивались минимальное и максимальное значения параметра в выборке, среднее арифметическое (M), стандартное отклонение (m), медиана (Мe) и мода (Mo). Данные представлены в виде M±m.
Сравнение выборок проведено с использованием непараметрического критерия Манна–Уитни и t-критерия Стьюдента для несвязанных совокупностей.
Для выявления предикторов эффективного лечения использовались четерыхпольные таблицы сопряженности с расчетом отношения шансов и коэффициент ранговой корреляции Спирмена.
Достоверность различий частот рассчитывалась при помощи Xi-квадрата в точном решении Фишера. Значение p<0,05 считалось статистически значимым.
Результаты. У пациентов в возрасте от 28 до 78 лет с рентгеннегативными камнями мочеточников размером от 3 до 25 мм и плотностью от +133 до +728 HU при ненарушенном или восстановленном при помощи стента оттоке мочи из почки при условии наличия у них исходно pH мочи менее 6 растворений конкрементов удалось добиться в 78 (87,6%) случаев из 89 клинических ситуаций. При этом в группе неэффективного лечения отсутствие динамики размеров конкрементов отмечено лишь у 4 (4,5%) пациентов, в то время как у 5 (5,6%) размеры камней уменьшились (выраженность уменьшения не предоставлена в связи с тем, что в эту группу вошли не только пациенты с неэффективным лечением, но и те, у кого лечение прекращено по иным причинам, непосредственно не связанным с проводимым лечением).
Ни один из пациентов не выбыл из исследования из-за развития побочных эффектов на фоне приема цитратных препаратов.
Длительность литолиза в группе эффективного лечения варьировалась от 21 до 181 сут. с медианой 56,5 сут.
При анализе данных выявлено, что индекс массы тела (ИМТ), наличие сахарного диабета, лейкоцитурия, локализация, размеры и плотность конкрементов статистически значимо не влияли на эффективность лечения.
Анализ в группе эффективного лечения выявил статистически незначимую прямую связь между размером конкремента и длительностью ЦТ (rs=0,143 при 95 ДИ от -0,0915 до 0,346; p=0,2431).
Наиболее эффективным литолиз оказался при плотности конкрементов 500–549 HU (90,91%), наименее эффективным – при плотности выше 550 HU (83,33%), различия не достигли уровня статистической значимости (ОШ=2,0) при 95 ДИ от 0,33 до 12,2.
Обнаружено статистически незначимое прямое влияние на эффективность лечения следующих факторов:
- женский пол (ОШ=1,76 при 95 ДИ от 0,43 до 7,15);
- ИМТ ≥25 (ОШ=3 при 95% ДИ от 0,2 до 44,3);
- отсутствие сахарного диабета (ОШ=1,2 при 95% ДИ от 0,33 до 4,44);
В целом влияния возраста и пола пациентов на эффективность лечения не отмечено. Однако при разделении на квартили выявлено, что у пациентов в возрасте 68 лет и старше вероятность отсутствия эффекта от ЦТ статистически значимо выше, чем у более молодых (ОШ=4,3, при 95 ДИ от 1,17 до 15,84), при этом эффективность лечения у женщин не меняется (92,9 при сравнении с 90,0%), в то время как у мужчин статистически значимо снижается (44,4 при сравнении с 93,48%). Статистически значимое снижение эффективности ЦТ у мужчин старше 68 лет может быть обусловлено более низкой комплаентностью этой категории пациентов.
Более высокая эффективность лечения пациентов с избыточной массой тела позволяет рекомендовать ЦТ категории больных с высоким риском развития медицинских осложнений при хирургических вмешательствах.
Выраженность лейкоцитурии до начала лечения также не оказывала влияния на его эффективность, однако необходимо отметить, что всем больным с инфекцией мочевыводящих путей до начала ЦТ назначалась эмпирическая антибактериальная терапия, при необходимости проводилась ее коррекция с учетом данных бактериологического исследования мочи.
Анализ группы неэффективного лечения позволил предположить, что причинами неэффективного лечения помимо отсутствия эффекта могут быть:
- прекращение ЦТ ввиду неадекватного дренирования ВМП;
- низкая комплаентность пациентов, бесконтрольное применение ими цитратных препаратов;
- сопутствующие заболевания, требующие неотложного лечения.
Для демонстрации возможностей ЦТ в растворении МК мочеточников приводим следующее клиническое наблюдение:
Пациент И. 38 лет, и/б No 10957/2015. Клинический диагноз: МКБ. Камень верхней трети правого мочеточника. Камни правой почки. Хронический пиелонефрит.
Из анамнеза: в 2010 г. диагностирован камень правой почки, оперативное лечение не предлагалось, осуществлялось динамическое наблюдение. В течение месяца беспокоили рецидивирующие почечные колики справа с периодическим повышением температуры тела до субфебрильных цифр. При амбулаторном обследовании выявлен камень верхней трети правого мочеточника. По результатам лабораторных исследований выявлены следующие отклонения от нормы:
- в анализе мочи pH 5, лейкоциты – 12–20 в п/зр, эритроциты – все п/зр;
- повышение уровня креатинина сыворотки крови до 1,29 мг/дл. При ультразвуковом исследовании: дилатация чашечнолоханочной системы справа: лоханка – 20 мм, чашечки – 5 мм.
В верхней трети правого мочеточника визуализировался камень 25 мм.
По данным мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) (рис. 1) выявлен камень верхней трети правого мочеточника 6x6,5x23 мм плотностью +504 HU, микролиты средней и верхней групп чашечек правой почки до 2 мм.
С учетом высокого риска развития острого обструктивного пиелонефрита верхние мочевыводящие пути справа дренированы стентом. Пациенту проведен курс антибактериальной противовоспалительной терапии. После стабилизации состояния, подтверждения стойко кислой pH мочи на протяжении 43 сут. проводилась терапия цитратными препаратами с поддержанием pH мочи на уровне 6,8–7,1.
При контрольной МСКТ (рис. 2) конкременты в верхних мочевыводящих путях справа не выявлены. Мочеточниковый стент удален.
Обсуждение. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о высокой эффективности ЦТ для пациентов МК мочеточников на фоне ненарушенного или восстановленного при помощи мочеточникового стента оттока мочи из почки, сопоставимой с оперативными методами лечения. Полученные данные позволяют рекомендовать ЦТ для растворения МК мочеточников. С учетом высокой эффективности при планировании данного вида лечения не стоит расширять стандартное обследование, рекомендованное пациентам, страдающим МКБ, за исключением pH-метрии мочи. Наиболее оптимальным сроком оценки эффективности проводимого лечения является 1 мес., критерий эффективности – исчезновение или уменьшение размеров конкремента более чем на 30%, по данным контрольной компьютерной томографии. При необходимости лечение может быть продолжено до 6 мес. Для пациентов, страдающих МКБ и предрасположенных к камнеобразованию, которые уже принимают препарат Блемарен® (цитрат натрия) или только планируют консервативное лечение МКБ, компанией – производителем препарата разработано мобильное приложение BlemaStone®, которое помогает пациентам в коррекции дозировки препарата в зависимости от цели его приема: растворения камней или профилактики их повторного образования.
