Рак предстательной железы (РПЖ) является вторым наиболее часто диагностируемым онкологическим заболеванием и шестой наиболее распространенной причиной смертности от рака среди мужчин во всем мире [1]. Только 10–20% мужчин с диагностированным РПЖ умирают от этого заболевания, в то время как у массы пациентов развиваются рецидивы [2]. Пациентам с локализованным и местнораспространенным РПЖ на первом этапе лечения выполняется радикальная простатэктомия (РПЭ) [3]. Тем не менее, по оценкам специалистов, более 30% мужчин имеют рецидив заболевания, называемый биохимическим рецидивом (БХР), в течение 3 лет после первичной постановки диагноза РПЖ [4]. БХР позволяет прогнозировать прогрессирование заболевания после операции и неэффективность лучевой терапии [5].
Риск развития заболевания значительно различается у разных людей, и гетерогенность клинического поведения, несмотря на сходные клинико-патологические характеристики, еще больше указывает на необходимость выявления новых маркеров рецидива заболевания [6]. Вариабельность зародышевой линии связывают с риском развития РПЖ. В настоящее время применение генетической информации для прогнозирования течения, исхода и эффекта проведенного лечения также неуклонно растет в онкоурологической практике [7].
Использование тестирования ПСА при скрининге на РПЖ по-прежнему вызывает споры из-за отсутствия окончательных данных рандомизированных исследований и отсутствия специфичности между доброкачественными и злокачественными заболеваниями. Стратификация риска на основе традиционных клинических параметров может дифференцировать риск развития прогрессирования у пациентов с относительно хорошей надежностью, но существенная гетерогенность сохраняется в пределах стандартных групп риска [8]. При широком внедрении новые биомаркеры могут предоставлять лечащему врачу дополнительную и независимую информацию о клинических параметрах. Геномные биомаркеры РПЖ включают инструменты и технологии, способные предсказывать вероятность первоначальной положительной биопсии; уменьшть количество ненужных повторных биопсий; дифференцировать опухоли низкого, среднего и высокого рисков; классифицировать степень заболевания; а также прогнозировать и контролировать клинический ответ на вмешательство [9].
В настоящее время большой интерес в качестве генетического маркера риска развития РПЖ представляют теломеры. Это концевые, тандемные нуклеотидные повторы (5’-TTAGGG-3’), в комплексе с теломер-связывающими белками, расположенными на концах каждой хромосомы, которые являются ключевым компонентом в поддержании стабильности хромосом [10]. В соматических клетках теломеры укорачиваются на 30–200 пар оснований после каждого митотического деления из-за проблемы конечной репликации [11]. Прогрессирующее укорочение теломер в результате деления клеток обеспечивает барьер для прогрессирования опухоли.
На сегодняшний день появляется все больше доказательств, указывающих на то, что, инициируя хромосомную нестабильность, короткие и дисфункциональные теломеры могут быть вовлечены в канцерогенез простаты [12]. Также в дополнение к участию в развитии РПЖ теломеры также могут играть роль в прогрессировании заболевания и изменение теломер опухоли может оказаться полезным прогностическим маркером БХР после РПЭ [13].
Теоретически функциональные генетические варианты, влияющие на удлинение теломер, активацию теломеразы и конфигурацию теломерных белков, могут приводить к некоторым ускоренным функциональным изменениям, ответственным за развитие рака и дальнейший рост. Проведенные исследования полногеномных ассоциаций при онкологических заболеваниях показали, что однонуклеотидные полиморфизмы (SNPs) в генах, связанных с теломерами, связаны с риском развития различных видов рака [14]. Кроме того, исследования выявили несколько локусов предрасположенности к РПЖ, расположенных на хромосоме 5, в области 5p15 в гене теломеразной обратной транскриптазы (TERT). Однако влияние функциональных генетических вариантов, связанных с риском развития и рецидивом РПЖ в других генах, связанных с теломерами, продолжает активно изучаться [15].
Существует два механизма поддержания длины теломер. Это механизм, основанный на теломеразе, и альтернативное удлинение рекомбинации теломер.
TEP1 является ключевым компонентом рибонуклеопротеинового комплекса, ответственного за активность теломеразы [16]. TEP1 также непосредственно взаимодействует с белком синдрома Блума и модулирует его геликазную активность, что позволяет предположить важную роль TEP1 в альтернативном удлинении теломерных путей [17]. TNKS и TNKS2 усиливают доступ теломеразы к теломерам, тем самым играя определенную роль в поддержании теломер. Также было обнаружено, что варианты TEP1 и TNKS могут быть регулятором длины теломер [18].
Опубликовано исследование, где проводился анализ ассоциаций вариантов генотипов TEP1 с риском развития РПЖ. Индивидуумы с одной или двумя копиями аллеля А гена TEP1 имели пониженный риск развития злокачественных новообразований простаты по сравнению с носителями гомозиготного генотипа GG (OR=0,77). Генетические варианты TEP1 также ранее были изучены в отношении риска развития рака мочевого пузыря, гепатоцеллюлярного и рака молочной железы [19]. Проведенные исследования доказывают, что укорочение теломер может инициировать рост опухоли и сдерживать прогрессирование РПЖ. Таким образом, данный SNP является вероятным кандидатом на источник сложных генетических изменений, лежащих в основе фенотипического разнообразия РПЖ [20].
Кроме того, выявлено, что определенные варианты гена TEP1 в исследуемой популяции могут быть независимым прогностическим фактором для развития БХР после проведенной РПЭ. В регрессионных анализах Каплана–Мейера исследуемый SNP предсказывал риск развития БХР у пациентов с локализованным РПЖ, получавших РПЭ, после корректировки на известные клинические предикторы рецидива. Хотя TEP1 до сих пор не был функционально вовлечен в патогенез РПЖ, предполагается, что длина теломер является физиологическим модулятором, участвующим в корреляции между генетическими вариациями в гене TEP1 и рецидивом РПЖ [21].
Исследование также показало, что мужчины с генотипами AG/AA, как правило, имеют более длинные теломеры, чем мужчины с генотипом GG. Эти данные могут способствовать более точному прогнозированию клинического исхода и отбору пациентов с высоким риском рака, которым могут быть полезными более агрессивная адъювантная терапия и более интенсивное наблюдение в ходе лечения. Также проводился исследовательский анализ взаимодействия SNP-среды с курением, индексом массы тела и возрастом. Выявлено, что курение и ожирение также ускоряют укорочение теломер, увеличивая системную окислительную нагрузку [22].
На сегодняшний день все больше данных свидетельствуют о том, что рак является заболеванием, связанным со старением, и что онкологические заболевания и старение имеют много общих молекулярных путей [23]. Физиологически теломеры подвергаются укорочению с каждым делением клетки, следовательно, теломеры укорачиваются с возрастом. Связанное с возрастом снижение длины теломер может способствовать генетической нестабильности и влиять на риск развития злокачественных новообразований [24].
Определено, что TEP1 кодирует белок, который играет ключевую роль в теломеразе, ответственной за катализацию добавления новых теломер к хромосомам [25]. Эти результаты подтверждают наличие биологических взаимоотношений между уменьшением теломер и возрастом, их влиянием на развитие и рецидивирование РПЖ. Учет факторов риска и их потенциальное взаимодействие с генетическими факторами может приводить к снижению дискриминации при стратификации риска [26, 27].
Генетическая изменчивость зародышевой линии потенциально может быть маркером предрасположенности к агрессивному заболеванию и дать представление о биологических путях инициации и прогрессирования РПЖ [28]. С учетом потенциальной генетической гетерогенности, существующей в опухолевых тканях, использование наследственных вариаций для прогнозирования ответа на лечение привлекательно, что потенциально может позволить проводить более адаптированную терапию РПЖ [29, 30].
Большой интерес представляет корреляция между SNP и БХР. Хотя сам БХР имеет переменный прогноз и не всегда предсказывает системный рецидив, определение БХР после РПЭ имеет большое значение, поскольку он является основным триггером для начала спасительной лучевой терапии или андроген-депривационной терапии [31]. Масса пациентов имеет БХР в ходе лечения, в связи с этим необходимо определение прогностического биомаркера, который точно выявит риск развития БХР. В проведенных исследованиях обнаружено, что ПСА, индекс Глисона, вовлечение лимфатических узлов и стадия заболевания были одними из наиболее важных предикторов БХР [32]. Потенциальным недостатком данного исследования было то, что не исследовались все гены, участвующие в пути теломер, и некоторые возможные функционально значимые SNP других генов, связанных с теломерами, которые могли быть пропущены [33]. Поэтому необходимы дополнительные исследования роли других вариантов генов, связанных с теломерами и риском РПЖ.
Исследования полиморфных вариантов гена TEP1 показали их корреляцию с относительной длиной теломер и риском развития РПЖ. Кроме того, SNPs TEP1 оказывают влияние на риск прогрессирования опухоли независимо от известных клинико-патологических предикторов и показывают важность генетических вариантов, связанных с теломерами и биологией злокачественных новообразований предстательной железы. Соответствующие функциональные исследования проясняют корреляцию между генами, связанными с теломерами, и риском возникновения рецидива РПЖ. На сегодняшний день эти данные могут способствовать углублению понимания причины развития болезни, определению точного прогноза и течения заболевания у пациентов с РПЖ, что в дальнейшем позволит улучшить и индивидуализировать лечение для каждого пациента, в частности.
