Значимость проблемы хронического простатита (ХП) сегодня ни у кого не вызывает сомнений. Несмотря на значительное количество исследований, посвященных диагностике, лечению и профилактике данного заболевания, оно все еще остается недостаточно изученным и плохо поддается лечению [1–3]. Являясь одним из наиболее распространенных заболеваний среди мужчин в возрасте от 20 до 55 лет, ХП, по разным данным, диагностируется у 8–35% из них, что представляет собой не только медицинскую, но и серьезную социальную проблему [1–5]. Данное заболевание характеризуется длительным течением, частыми рецидивами, а также широким перечнем клинических проявлений, в том числе изменениями психического статуса, которые оказывают существенное негативное влияние на качество жизни мужчин [6–8].
В соответствии с классификацией Национального института здоровья и Национального института диабета, болезней пищеварительного тракта и почек (National institute of diabetes and digestive and kidney diseases), которая была предложена еще в 1995 г. и все еще является наиболее широко распространенной среди урологов, выделяют четыре категории простатита. Данная классификация учитывает особенности клинической картины (острая или хроническая форма), а также наличие лейкоцитов и бактерий в секрете предстательной железы [4, 5].
Наиболее распространенным является хронический абактериальный простатит (ХАП), который встречается примерно у 80% пациентов [1–3]. Воспаление при ХАП может возникать вследствие интрапростатического рефлюкса мочи или аутоиммунных процессов. Однако многие авторы считают, что в 70% наблюдений ХАП имеет инфекционное происхождение, а отсутствие инфекционного агента по результатам стандартных методов обследования связано с механической обструкцией протоков, воспалительным отеком и фиброзом, сдавливающим их снаружи [6]. Хронический бактериальный простатит (ХБП) диагностируется значительно реже и ассоциируется с бактериальной инфекцией. Однако существует мнение, что любое воспаление предстательной железы первоначально развивается как асептическое, а инфекция присоединяется позже вследствие снижения резистентности тканей простаты [9]. Таким образом, в патогенезе простатита важны не только инфекционно-воспалительные механизмы, связанные с прямыми негативными воздействиями патогенов на ткани, но и большое количество каскадных биохимических цепных реакций, определяющих течение воспалительного процесса. При этом, они могут как быть инициированными патогенами, а в дальнейшем протекать даже после их эрадикации из ткани простаты, так и существовать исходно, а присоединение инфекции усугубляет существующие нарушения. Это подтверждает мультифакторность заболевания и тесную связь инфекционных и неинфекционных механизмов развития простатита [8–10].
Простатит считается одной из причин мужского бесплодия [10–12]. По некоторым данным, у 65% пациентов с симптомами нижних мочевыводящих путей (СНМП), ассоциированными с ХП, выявляются различные варианты патоспермии, из которых наиболее часто встречаются снижение жизнеспособности, подвижности, а также нарушение морфологии сперматозоидов [11, 12]. С одной стороны, это связано с изменениями физических и физико-химических свойств семенной плазмы, возникающими вследствие воспаления в предстательной железе и семенных пузырьках [10]. С другой стороны, воспалительный процесс может служить триггером для аутоиммунных механизмов антиспермального иммунитета, который не только вызывает различные морфофункциональные изменения сперматозоидов, но и ухудшает связь сперматозоидов с яйцеклеткой и негативно влияет на последующие стадии развития плодного яйца [11]. Кроме этого важнейшим негативным фактором воспаления простаты является лейкоцитоспермия. За последние годы было опубликовано достаточно большое количество работ, посвященных механизмам воздействия лейкоцитоспермии на сперматогенез и репродуктивную функцию [12]. В большинстве из них ключевая роль в патогенезе развивающихся нарушений отводится избыточной продукции активных форм кислорода (АФК) [13]. АФК относятся к классу свободных радикалов и, будучи высокоактивными окислителями, могут вступать в реакцию со многими биохимическими веществами, такими как белки, углеводы, липиды, аминокислоты. Повышение числа лейкоцитов в сперме коррелирует с количеством АФК, что приводит к повышению скорости перекисного окисления липидов (ПОЛ). Это в свою очередь может приводить к преждевременной капацитации и акросомальной реакции, а следовательно, и к нарушению оплодотворяющей функции сперматозоидов [14].
Окислительный, или оксидативный, стресс (ОС) в настоящее время рассматривается не только в контексте репродуктивной функции, но и как один из универсальных механизмов клеточного повреждения, тесно связанный с воспалительными заболеваниями [15–18]. Альтерация, возникающая вследствие воздействия инфекции или других факторов, запускает каскад реакций клеточного и гуморального иммунитетов, которые неизбежно сопровождаются активацией окислительно-восстановительных реакций в тканях. В результате происходит накопление свободных радикалов и усиление ПОЛ, что в свою очередь приводит к клеточной гипоксии, связанной с митохондриальной дисфункцией. Данные процессы составляют основу ОС. Дальнейшее усиление ОС приводит к выходу лизосомальных ферментов, накоплению в клетках ионов кальция, внутриклеточному ацидозу и в конечном итоге – к гибели клеток [15, 16].
Сдерживающим фактором, предотвращающим избыточный рост уровня ОС в тканях, является система антиоксидантной защиты (САОЗ), ключевыми составляющими которой являются высокоспециализированные антиоксидантные ферменты, такие как каталаза, глутатионпероксидаза и супероксиддисмутаза. Однако эффективность САОЗ имеет определенные пределы: при стремительном росте уровня ОС на фоне воспалительного процесса, ее ресурсов, как правило, недостаточно для защиты клеток [17].
Таким образом, возникающий на фоне инфекционного или неинфекционного воспаления ОС и недостаточность САОЗ могут существенно влиять на течение и исход инфекционно-воспалительных заболеваний, в том числе ХП [16]. При выборе тактики комплексного лечения данной категории больных меры, направленные на коррекцию оксидативного стресса, являются патогенетически обоснованными.
На сегодняшний день, несмотря на многообразие препаратов, единого подхода к лечению больных ХП не существует [1, 2, 6]. Тем не менее большинство специалистов сходятся во мнении, что оно должно быть комплексным и воздействовать на все звенья патогенеза заболевания [1–3, 19–24]. Безусловно, при подборе лечения необходимо учитывать многие факторы, такие как возраст, психическое и общесоматическое состояние пациента, особенности течения простатита, стадии и фазы активности воспаления, состояние иммунной системы и т.д. [19].
Ведущая роль в лечении ХП в течение многих лет остается за антибиотикотерапией. Выбор препарата основывается на спектре антимикробного действия, безопасности и фармакокинетических и фармакодинамических особенностях, позволяющих достигать высокой концентрации действующего вещества в ткани простаты [23]. Согласно действующим рекомендациям, общая продолжительность антибактериальной терапии при ХП должна составлять от 4 до 6 нед. [1–3]. Однако эффективность антибиотиков во многих случаях недостаточно высокая, кроме того, целесообразность применения антибактериальной терапии при ХАП до сих пор обсуждается [23, 24]. Как правило, недостаточная эффективность антибиотиков связана с неверным подбором схемы терапии, а также защитными приспособительными механизмами самих возбудителей [19]. Кроме того, важно помнить, что клинически значимые дозы антибиотиков, таких как фторхинолоны, аминогликозиды, бета-лактамы, вызывают митохондриальную дисфункцию и гиперподукцию АФК и могут усиливать ОС в тканях [25].
В лечении больных ХП широко применяются α-адреноблокаторы, которые способны не только уменьшать выраженность СНМП, но и влиять на патогенез заболевания. Блокировка α-адренорецепторов в шейке мочевого пузыря способствует снижению турбулентности потока мочи и внутриуретрального давления, уменьшая интрапростатический рефлюкс [26].
Высокую эффективность при лечении пациентов с ХП демонстрируют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС). Они способствуют уменьшению выраженности болевых ощущений, что значительно повышает качество жизни пациентов. Однако их применение имеет ряд ограничений, связанных с развитием побочных нежелательных эффектов [27, 28].
В настоящее время продолжается поиск более совершенных методов и схем лечения ХП, позволяющих воздействовать на различные звенья патогенеза заболевания. За последние годы множество публикаций посвящено оценке эффективности препаратов растительного происхождения и различных биологически активных комплексов в лечении ХП [20–24]. С учетом роли ОС в течении воспалительного процесса в целях более эффективного устранения оксидативных нарушений в тканях простаты, которые препятствуют нормальному течению клеточных компенсаторно-восстановительных механизмов, целесообразным может быть применение антиоксидантов в составе комплексной терапии ХП [18].
На сегодняшний день на фармацевтическом рынке существует большой выбор растительных препаратов и антиоксидантных комплексов, которые зачастую представляют собой различные комбинации одних и тех же экстрактов, витаминов и микроэлементов. Однако в 2024 г. анонсирован выход на фармацевтический рынок биологически активного комплекса Кверцепрост, содержащего флавоноиды и каротиноиды: кверцетин, нарингин и ликопин.
Флавоноиды и каротиноиды представляют собой природные пигменты, содержащиеся в растениях и играющие важную роль в светопоглощении и светозащите. Существуют данные о наличии у них антимикробного и противовоспалительного действий. Для человека они являются экзогенными антиоксидантами, которые он получает при употреблении зерновых, фруктов и овощей [29, 30]. Флавоноиды действуют как гидрофильные антиоксиданты [31]. Каротиноиды липофильны и обладают повышенным сродством к границам раздела липид/вода [32]. В ряде исследований продемонстрировано, что при определенных условиях взаимодействие между флавоноидами и каротиноидами может приводить к антиоксидантному синергизму [29].
Кверцетин является одним из наиболее распространенных флавоноидов. Он обладает широким спектром биологической активности. Для него характерна выраженная антиоксидантная активность, обусловленная способностью окисляться до o-гидрохиноновой кислоты, а затем трансформироваться в o-хинон – фермент, участвующий в САОЗ [33]. Кверцетин содержит пять гидроксильных групп. Такое строение позволяет ему легко передавать электроны свободным радикалам, что приводит к их стабилизации. Также кверцетин может принимать участие в образовании хелатных комплексов с ионами металлов, инициирующими ПОЛ. По данным литературы, общая антиоксидантная активность кверцетина при оценке фосфорномолибденовым методом в 3,5 раза превосходит куркумин [34]. Кроме того, такие ферменты, как липазы, протеазы, трансферазы и ферменты репарации ДНК в комплексе с биологическим действием кверцетина, способствуют восстановлению поврежденных мембран клеток [35].
Кверцетин может влиять на функционирование иммунных клеток при аллергическом иммунном ответе, а также оказывать комплексное противовоспалительное действие [36]. Флавоноид может снижать выработку некоторых цитокинов и лейкотриенов. Помимо этого противовоспалительное действие кверцетина связано со способностью ингибирования ряда ферментов (липоксидазы) и уменьшением продукции медиаторов воспаления, а также влиянием на многие внутриклеточные сигнальные киназы и фосфатазы, ферменты и мембранные белки, которые играют важную роль в развитии воспаления [37].
Одним из перспективных фитооксидантов является ациклический каротиноид ликопин. Он представляет собой красный пигмент томатов, розовых грейпфрутов, арбузов, перцев, папайи, который был открыт еще в 1911 г. нобелевским лауреатом, одним из основоположников химии природных соединений Паулем Каррером. Однако для того чтобы получить необходимые 10 мг ликопина, необходимо употребить в пищу 3 кг томатов, что создает определенные сложности [38, 39].
Ликопин является одним из самых мощных антиоксидантов среди каротиноидов. Это обусловлено наличием большого числа конъюгированных двойных связей. Активность ликопина в два раза выше β-каротина и в 10 раз выше токоферола [40].
Антиканцерогенное действие ликопина определяет не только свойство улавливать активные формы кислорода и другие свободные радикалы, но и способность ослаблять индуцированный канцерогенами окислительный стресс путем повышения активности глутатионового редокс-цикла клетки [41].
Кроме этого, по данным А. Ben-Dor и соавт., ликопин может индуцировать экспрессию хинонредуктазы и глутамилцистеинсинтетазы в культурах опухолевых клеток MCF-7 и HepG2 [42]. Ликопин способен индуцировать апоптоз опухолевых клеток, например, при канцерогенезе желудка. По данным Н. Zhang и соавт. и В. Velmurugan и соавт., ликопин и продукты его окислительной трансформации могут индуцировать апоптоз опухолевых клеток [43, 44].
Важное значение имеет иммуномодулирующая активность ликопина. Согласно данным Р. Pаlozza и соавт., ликопин может усиливать индуцированную митогеном пролиферацию T- и B-лимфоцитов, а также повышать число T-хелперов, макрофагов, натуральных киллеров, цитотоксических T-клеток, усиливать продукцию фактора некроза опухоли TNF-α (Tumor necrosis factor-alpha) [45].
Ликопин является перспективным агентом и для лечения заболеваний простаты, таких как доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) и рак предстательной железы (РПЖ) [46]. В рандомизированном клиническом исследовании 40 пациентов с ДГПЖ были разделены на 2 группы, в одной из которых больные в течение 6 мес. принимали ликопин по 15 мг/день, в другой – плацебо. У пациентов, принимавших ликопин, регрессировали СНМП, снижалось количество простатспецифического антигена (ПСА) на 0,74 мг/л, в то время как в группе плацебо не наблюдались такие эффекты; также было отмечено увеличение размеров простаты у мужчин из группы плацебо, но не из группы с ликопином [47]. Механизмы лечебного действия ликопина на ДГПЖ связаны с его антиоксидантными свойствами, но они также способствуют уменьшению экспрессии изоформ 5α-редуктазы [46].
Нарингин был впервые обнаружен Де Ври в 1857 г. в цветках грейпфрута, однако результаты его исследований в то время не были опубликованы. Нарингин (4’,5,7-тригидроксифлаванон-7-рамноглюкозид) – природный флавононовый гликозид, присутствующий в нескольких видах растений, и это одно из наиболее широко используемых активных соединений в китайской фитотерапии. Исследования показали, что нарингин накапливается на высоком уровне в различных цитрусовых, таких как грейпфрут и апельсин. Характерный горький вкус цитрусового сока обусловлен накоплением нарингина [48].
Большая часть положительных эффектов нарингина связана с общей химической структурой природных флавоноидов и присутствием сахарных фрагментов и гидроксильных групп, присоединенных к обоим ароматическим кольцам, структурам, которые обеспечивают особые физико-химические и физиологические характеристики, способные выполнять многочисленные функции и отличать себя от других. В недавнем исследовании было продемонстрировано, что нарингин оказывает потенциальное терапевтическое действие путем модуляции экспрессии различных белков и ферментов [49]. Кроме того, в ряде исследований описаны антиоксидантные, нейропротекторные, противовоспалительные, антиапоптотические, противоязвенные, антиостеопоротические и противоопухолевые свойства нарингина [48–50].
Таким образом, ОС, возникающий в клетках при инфекционно-воспалительных заболеваниях, таких как ХП, является универсальным механизмом клеточного повреждения и может влиять на течение и исход воспалительного процесса. Следовательно, применение антиоксидантной терапии в составе комплексного лечения больных с ХП является патогенетически обоснованным. Учитывая биологические эффекты компонентов комплекса Кверцепрост, содержащего кверцетин, ликопин и нарингин, среди которых наибольшее значение имеют антиоксидантный, противовоспалительный, противомикробный и иммуномодулирующий, а также учитывая сведения о синергетическом эффекте флавоноидов и каротиноидов, можно сделать заключение о перспективности применения анонсированного к выходу на фармацевтический рынок простатотропного антиоксидантного комплекса Кверцепрост в составе комплексной терапии больных с ХП.
