Актуальность проблемы
В 2019 г. город Ухань провинции Хубэй, Китай, стал центром распространения новой коронавирусной инфекции SARS-CoV-2, вызывающей развитие вирусного заболевания, в последующем названного Сoronavirus disease-2019 (COVID-19). Уже к 11.03.2020 Всемирная организация здравоохранения объявила о начале пандемии COVID-19. Пандемия стала одним из крупнейших вызовов перед системами общественного здравоохранения за последнее столетие во всем мире: по состоянию на 1.02.2022 во всем мире зарегистрировано более 414 млн подтвержденных случаев заболевания COVID-19, почти 5,8 млн смертельных случаев и число заболевших COVID-19 продолжало стремительно увеличиваться. Хотя это заболевание в первую очередь поражает легкие, возможны повреждения других систем и органов, таких как сердечно-сосудистая и нервная системы [1, 2], желудочно-кишечный тракт [3], печень [4], почки [5]. Также были предложены гипотезы о потенциальном влиянии SARS-CoV-2 на фертильность мужчин репродуктивного возраста, обусловленные непосредственным влиянием на репродуктивные ткани, в частности на яичко [6], созданием предпосылок к развитию и нарастанию оксидативного стресса и нарушением тканевого дыхания [7, 8]. Исследования опровергли возможность прямого встраивания вирусного генетического материала непосредственно в клетки тканей яичек и сперматозоидов [9], но возможно влияние на тестикулярные ткани на фоне вирусной инфекции, воспалительных и иммунологических реакций, что может находить отражение в потенциальном механизме развития мужского бесплодия [10]. Известно, что SARS-CoV-2, проникая через гематоэнцефалический барьер, может оказывать выраженное негативное влияние на центральную нервную систему и вызывать повреждение структур головного мозга [11]. В то же время поражение гипоталамо-гипофизарногонадной системы играет важную роль в нарушении фертильности, так как может приводить к гипогонадотропному гипогонадизму [12]. При COVID-19 стоит принять во внимание предлагаемую терапию, которая может оказывать гонадотоксическое действие.
Согласно мировой статистике, мужчины гораздо более восприимчивы к заражению новым коронавирусом, чем женщины [13]. В настоящее время изучение потенциального влияния COVID-19 на репродуктивное здоровье мужчин – особенно актуальная тема, так как глубокое понимание сути патологического процесса и своевременное принятие мер позволят предотвратить потерю фертильности.
Тропность вируса к АПФ-рецепторам
Механизмы воздействия SARS-CoV-2 на функциональную активность яичек до конца не изучены. Известно, что коронавирусы проникают в клетки-мишени через рецептор ангиотензин-превращающего фермента 2 (АПФ2), которые располагаются в респираторном и желудочно-кишечном трактах, сердечно-сосудистой и мочевыводящей системах и в органах репродуктивной системы, в том числе в яичках. Проникая в тестикулярные клетки человека, вирус вызывает развитие воспаления, системную лихорадку как общеорганизменную реакцию и как ответ на противовирусную фармакотерапию, что в конечном итоге может негативно отражаться на фертильности.
Вирус SARS-CoV-2 состоит из четырех основных структурных белков: поверхностный «шип» (S-белок), структурный М-белок, белок оболочки (Е-белок) и нуклеокапсидный N-белок [14,15]. Белки E (Envelope, оболочка) и М (Membrane) нужны для отпочкования и формирования структуры вириона. Благодаря S-белку происходит внедрение вируса в клетки, и состоит он из двух субъединиц: S1 и S2. S1 необходим для связывания вируса с мембраной клетки-хозяина, в то время как S2 отвечает за слияние вируса с мембраной клетки и облегчает проникновение вирусного генома [16]. Вирусные S-белки подвергаются протеолитическому праймированию сериновой протеазой (Transmembrane protease, serine 2 – TMPRSS2) [8, 17]. Для запуска транскрипции гена TMPRSS2 необходима активация андрогенных рецепторов [17, 18]. Продукт гена TMPRSS2 может расщеплять как и S-белок, что приводит к слиянию мембран, так и ангиотензин II, который способствует поглощению вируса [19]. SARS-CoV-2 имеет специфическую трехмерную структуру S-белка, которая определяет его сильное сродство к рецепторам АПФ2. Spike-белок связывается с рецепторами АПФ2, обеспечивающими эндоцитоз вируса. Несмотря на то что рецептор АПФ2 гомологичен широко известному АПФ, он не ингибируется блокатором рецепторов ангиотензина. Речь идет об интегральном мембраносвязанном гликопротеине, экспрессируемом во многих тканях. Внутри клетки вирус реплицируется, высвобождая зрелые вирионы, которые в свою очередь заражают новые клетки организма. Экспрессия рецепторов АПФ2 наблюдается в органах мужской репродуктивной системы: в тканях яичка, сперматозоидах, в клетках Сертоли и Лейдига [20–22], также они определяются в кардиомиоцитах, энтероцитах, эндотелиоцитах и других тканях, что обусловливает широкий спектр патологических изменений при COVID-19 [23]. Результаты экспериментальных исследований на модели мыши свидетельствуют о том, что подавление экспрессии АПФ2 приводит к снижению риска инфицирования SARS-CoV-2, что подчеркивает их ключевую роль в заражении организма [24]. Обе изоформы АПФ являются частью ренин-ангиотенгин-альдестероновой системы (РААС), кардиальной эндокринной системы, обеспечивающей регуляцию артериального давления и баланса жидкости для гомеостаза. АПФ2 катализирует превращение ангиотензина-II в ангиотензин 1–7 (Ang 1–7) и ангиотензина-I в ангиотензин 1–9 (Ang 1–9), обладающих способностью к вазодилатации. Это позволяет предположить, что АПФ2 служит в качестве регулятора функции РААС по механизму отрицательной обратной связи [25].
Компоненты РААС выполняют важную роль в мужской фертильности, так как являются местом синтеза и мишенью активных форм ангиотензина в семявыносящем тракте и яичках: Ang 1–7 и его рецепторы MasR были обнаружены в клетках яичка, в семявыносящих протоках, включая клетки Сертоли и Лейдига [21,2 2]. АПФ2/Ang 1–7/MasR имеют различия в уровне экспрессии у фертильных мужчин и у пациентов с бесплодием: так, показано, что у мужчин с нарушением сперматогенеза экспрессия MasR и матричной РНК АПФ2 снижена, в то время как более высокий уровень отмечается в группе фертильных мужчин [26, 27]. Также установлено, что у пациентов с необструктивной азооспермией в семявыносящих протоках отсутствовали вышеуказанные компоненты РААС [27]. Более того, результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что у мышей с «нокаутом» гена MasR нарушался тестикулярный стероидогенез [26]. Экспрессия АПФ2 снижается после связывания с вирусом, что приводит к нарушению конверсии ангиотензина-II в Ang 1–7 и ангиотензина-I в Ang 1–9 – следовательно, возрастает концентрация ангиотензина-II, который вносит свой вклад в развитие осложнений COVID-19 [28]. Так, ангиотензин II вызывает вазоконстрикцию, обладает профибротическим и провоспалительным действиями и стимулирует секрецию альдостерона, связываясь с рецепторами ангиотензина II 1-го типа. Кроме того, имеется возрастная корреляция экспрессии рецепторов АПФ2: более высокий уровень наблюдается в течение репродуктивного периода мужчин [21]. Однако тяжесть течения COVID-19 более выражена у лиц старшего возраста, что может быть обусловлено не только наличием сопутствующих заболеваний, но и физиологическим снижением экспрессии АПФ2, повышением уровня ангиотензина II и его выраженным негативным влиянием на организм [29]. Также имеются данные, согласно которым SARS-CoV-2, связываясь с рецептором АПФ2 на поверхности клеток, снижает их экспрессию и повышает уровень ангиотензина II, вызывая острую фазу заболевания [29]. Исследования подтвердили наличие корреляции уровня ангиотензина II с тяжелым течением COVID-19 [30].
Опосредованная тестостероном модуляция экспрессии TMPRSS2 объясняет уязвимость мужчин к инфекции COVID-19 [31], так как демографический профиль инфицированных характеризуется непропорционально большим количество мужчин с тяжелыми формами заболевания и смертельными исходами по сравнению с женщинами [32].
Влияние вируса на сперматогенез путем воспаления
Считается, что в 5–10% случаев бесплодие по мужскому фактору этиологически имеет воспалительное или иммунное происхождение, что включает орхит, эпидидимит, орхоэпидидимит или образование антиспермальных антител. Обусловлено это тем, что эпителий яичка и придатка яичка не восстанавливается ввиду воспаления инфекционного генеза, что часто приводит к необратимым повреждениям и потере фертильности.
Исследования показали, что ряд вирусов могут инфицировать ткань яичка. К таким вирусам относятся эпидимический паротит, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), SARS-CoV [33]. Ввиду того что SARS-CoV-2 на 78% генетически гомологичен вирусу SARS-CoV, логично предположить, что SARS-CoV-2 может оказывать сходное влияние [34]. В подтверждение стоит отметить исследование F. Pan et al., где у 6 из 34 мужчин после перенесенной COVID-19 имелись жалобы на дискомфорт в области мошонки [35]. Также описаны клинические случаи: орхоэпидидимита у пациента 14 лет c COVID-19, индуцированного SARS-CoV-2, и 2 случая орхита у детей на фоне системного воспаления, который был вызван COVID-19 [33, 36]. С учетом корреляции между COVID-19 и нарушениями коагуляции выявлены случаи орхита, причиной которых были фибриновые микротромбы, обнаруженные по результатам аутопсии [37].
Механизм непосредственного влияния SARS-CoV-2 на ткань яичка объясняется использованием вируса АПФ2 для проникновения в клетку с помощью spike-белка и молекулы TMPRSS2 в процессе внедрения вируса в клетку, что было описано ранее. Коэкспрессия TMPRSS2 и АПФ2 отмечена в яичках, эндометрии и плаценте, однако экспрессия неодинакова: так, в миоидных клетках, клетках Лейдига и Сертоли преобладает АПФ2, а в сперматогониях и сперматидах – TMPRSS2 [9]. Прямое негативное влияние SARS-CoV-2 на сперматогенез может объясняться экспрессией АПФ2 и TMPRSS2 в сперматогониях и проявляется снижением показателей фертильности у пациентов с COVID-19 [38].
Воспалительный процесс отражается на работе гематотестикулярного барьера, который не является совершенной преградой, особенно в условиях системного или местного воспаления. Повышенная экспрессия ИЛ-6 приводит к нарушению целостности гематотестикулярного барьера, позволяя вирусу оказывать прямое повреждающее воздействие на ткань яичек [39]. В подтверждение повреждающего воздействия SARS-CoV-2 на тестикулярные клетки и ткани, а также на гематотестикулярный барьер в исследованиях описаны лейкоцитарная и макрофагальная инфильтрации, нарушение сперматогенеза, распространенное повреждение герминативных клеток и резкое снижение количества либо полное отсутствие сперматозоидов в семенных канальцах, утолщение базальной мембраны [6, 40, 41]. Негативное влияние наблюдается и в отношении гемодинамики тестикул, где отмечено снижение максимальной и минимальной скорости кровотока и индекса резистентности, что свидетельствует об ухудшении кровоснабжения [42].
Описаны результаты посмертного исследования ткани яичка пациентов с COVID-19 с использованием методов микроскопии, где выявлены такие изменения, как отек, вакуолизация, дилюция цитоплазмы в клетках Сертоли, разобщение базальной мембраны и семявыносящих канальцев, наличие клеточного детрита в просветах семявыносящих канальцев. Также отмечены значительное снижение количества клеток Лейдига по сравнению с контрольной группой, отек и воспалительная инфильтрация с преобладанием Т-лимфоцитов и гистиоцитов в интерстиции [43].
Гиперактивация иммунных клеток при вирусных инфекциях, как COVID-19, может приводить к высоким уровням провоспалительных факторов, таких как интерферон-гамма (INF-γ), фактор некроза опухоли α (TNF-α), трансформирующий фактор роста β (TGF-β) и различных интерлейкинов [44–46]. В добавок повышается уровень С-реактивного белка, который является одним из отличительных признаков вирусной инфекции [47]. Хроническая активация клеток, производящих провоспалительные цитокины, способствует развитию патологии в различных органах и тканях организма [48]. Так, например, нерегулируемая активация лимфоцитов и макрофагов, синтезирующих провоспалительные цитокины, может приводить к окислительному стрессу и гибели клеток, что может происходить и в мозге, и в яичках. Яички, как известно, очень уязвимы к окислительному стрессу, что негативно влияет на стероидои сперматогенез [49, 50]. Сообщается, что окислительный стресс и нарушение функционирования антиоксидантных систем связаны с патогенезом и тяжестью новой коронавирусной инфекции. К окислительному стресс-индуцированному механизму мужского бесплодия относят изменения основных параметров эякулята, нарушение функции и морфологии сперматозоидов, повреждение мембран и ДНК, а также индукцию апоптоза половых клеток [51]. В совокупности яички подвержены риску структурных и функциональных изменений у пациентов с COVID-19 независимо от прямого внедрения SARS-CoV-2 в тестикулярные ткани [52, 53].
В инфицированном коронавирусом организме человека активируются неспецифические защитные реакции, в частности лихорадка, обусловленные воспалительными и иммунными реакциями [54]. Повышение температуры яичка негативно влияет на мужские половые клетки из-за оксидативного стресса, вызванного лихорадкой. При этом лихорадка при COVID-19 может продолжаться 20 и более дней, что само по себе обладает гонадотоксическим эффектом. COVID-19-ассоциированная лихорадка влияет на сперматогенез и такие параметры, как концентрация половых клеток и их подвижность, а также может быть снижена в течение 72–90 дней после перенесенной инфекции [55, 56]. Воспалительный ответ, связанный с лихорадкой, активирует иммунные клетки и медиаторы воспаления, которые также могут негативно влиять на функции яичка [57, 58].
Влияние вируса на сперматогенез путем эндокринных нарушений
Также хорошо известно, что генерализованная инфекция или заболевание может оказывать ингибирующее действие на репродуктивное здоровье мужчин [59, 60]. Тот факт, что болезнь, не связанная с репродуктивной системой, может влиять на фертильность, предполагает, что ингибирующий эффект связан не с прямым повреждающим действием на тестикулярные ткани. Обусловлено это снижением выработки андрогенов, что в свою очередь может быть связано с: выработкой провоспалительных цитокинов, образованием реактивных форм кислорода («оксидативный стресс»), глюкокортикостероидами и влиянием на гипоталамо-гипофизарную систему регулирования эндокринной системы организма [61]. Хотя снижения выработки андрогенов, вызванного только системным воспалением, может быть недостаточно для нарушения сперматогенеза, нет сомнений в том, что снижение выработки андрогенов яичками может негативно сказываться на функции тестикулярной ткани и на общее состояние здоровья организма [62].
Гипоталамус – высший регулятор нейроэндокринной системы, расположенный в базальном отделе головного мозга и регулирующий различные физиологические процессы. Гипоталамус функционально связан с гипофизом, надпочечниками и яичками посредством циркулирующего уровня половых стероидных гормонов. В целом гипоталамо-гипофизарная система регулируется высвобождением гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) из гипоталамуса в ответ на снижение уровня циркулирующих половых гормонов, особенно тестостерона у мужчин. Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ) вырабатываются в передней доле гипофиза при стимуляции гипоталамуса, вырабатывающего ГнРГ. ФСГ действует на клетки Сертоли, тогда, как ЛГ – на клетки Лейдига в яичках, стимулируя секрецию половых гормонов, необходимых для сперматогенеза. По принципу обратной связи циркулирующая концентрация тестостерона действует на гипоталамус, снижая выработку ГнРГ для контроля синтеза ФСГ и ЛГ в гипофизе. Концентрация тестостерона в яичках почти в 100 раз выше концентрации, циркулирующей в крови, она необходима клеткам Сертоли для стимуляции сперматогенеза. Физиологически правильная регуляция гипоталамо-гипофизаной системы важна для репродуктивной функции, тогда как ее дисфункция нарушает стероидои сперматогенез в яичках, приводя к бесплодию.
На данный момент имеются сведения, согласно которым SARS-CoV-2, проникая через гематоэнцефалический барьер, может вызывать повреждение структур головного мозга [11]. Хотя доказательства изменения уровня ГнРГ еще предстоит установить, имеющиеся исследования описывают гормональные изменения при COVID-19 так: повышение уровня ЛГ у мужчин с COVID-19 способствует нарушению баланса ФСГ и ЛГ [63], по мере увеличения тяжести заболевания COVID-19 повышается среднее значение концентраций ФСГ и ЛГ [64]. Также стоит отметить, что у пациентов с COVID-19 обнаруживается высокий уровень пролактина, способного приводить к супрессии гипофиза и снижению гонадотропинов [20]. Пока слишком рано характеризовывать природу изменений циркулирующих уровней гонадотропинов у пациентов с COVID-19 ввиду крайней ограниченности доступных научных данных, но растущее число публикаций указывает, что нарушение гормонального фона имеет место быть у пациентов при COVID-19 [64–66].
Помимо прямого негативного влияния провоспалительных цитокинов (ИЛ6, ИЛ1β и ФНО-α) на сперматогенез они вызывают супрессию гипоталамо-гипофизарногонадной оси. Так, ИЛ-1 приводит к инактивации P450/ c17-лиазы, которая обеспечивает превращение прогестинов в андрогены, что проявляется снижением тестостерона и нарушением сперматогенеза [66].
При патологии яичка, вызванной SARS-CoV-2, снижение уровня тестостерона может приводить с дисрегуляции выработки ГнРГ в гипоталамусе с последующим нарушением соотношения ФСГ и ЛГ [53, 67, 68]. К тому же нарушения секреции андрогенов, обусловленные поражением гипоталамо-гипофизарной системы у пациентов с тяжелой степенью COVID-19, имели корреляцию: с повышением уровня дегидрогеназа и ферритина плазмы крови, с повышением количества нейтрофилов и снижением количества лимфоцитов [69] и с повышением уровня провоспалительных цитокинов (г.о. ИЛ1β, ИЛ-6 и ФНО-α), которые в свою очередь играют критическую роль в патогенезе инфекционного заболевания в качестве медиаторов воспаления [70]. Это свидетельствует, что низкий уровень тестостерона может являться самым важным прогностическим гормональным фактором смертности в группе пациентов мужского пола с COVID-19-инфекцией [71]. Хотя наличие SARS-CoV-2 в яичках остается спорным, гипогонадизм, возникающий в результате воспаления в яичках, становится все более очевидным [72, 73]. Таким образом, дефект в стероидогенезе в яичках, проявляющийся в сниженном уровне тестостерона, может быть основой для аномальных уровней ФСГ и ЛГ у пациентов с COVID-19. В свою очередь низкий уровень тестостерона может приводить к дефектам сперматогенеза, эректильной дисфункции и бесплодию при COVID-19 [74]. Так, согласно результатам исследования, где изучался уровень общего тестостерона в сыворотке крови пациентов до и после инфицирования SARS-CoV-2, восстановления
до исходных чисел не наблюдалось ни через 3, ни через 6 мес. [42]. Проблема эректильной дисфункции у пациентов, перенесших COVID-19, была изучена с участием 44 мужчин. По результатам исследования основными причинами развивающейся эректильной дисфункции являются снижение уровня тестостерона, эндотелиальная дисфункция и длительно сохраняющаяся астенизация. Однако авторы обращают внимание на обратимый транзиторный характер состояния, так как прием антиастенических средств и ингибиторов ФДЭ-5 способствует реабилитации пациентов [75]. В работе N. Holtmann et al. исследовались наличие вирусной РНК и параметры спермы пациентов с ОРДС при COVID-19. Выявлено, что вирусная РНК отсутствовала в эякуляте исследованной группы, что говорит об отсутствии полового пути передачи инфекции. Однако параметры спермы, такие как объем, количество и подвижность сперматозоидов, ухудшаются вместе с тяжестью заболевания [38]. В другом схожем исследовании L. Ma et al. подтверждено отсутствие вирусной РНК в исследованном эякуляте пациентов с COVID-19 при снижении параметров спермограммы: увеличение фрагментации ДНК, снижение количества сперматозоидов и их подвижности [63]. Однако в связи с ограниченным размером выборки и большой биологической вариацией параметров спермы в исследованиях проблема требует дальнейшего изучения.
Влияние терапии на сперматогенез
В медицинском сообществе нет единогласного консенсуса в препаратах, используемых для лечения COVID-19. На данный момент рекомендации обновляются по мере накопления общемирового опыта. Лекарственную терапию COVID-19 можно разделить на этиотропную, с которой начинают лечение в попытке минимизировать количество инфицированных клеток и свободного вируса, а также терапию осложнений – прежде всего для купирования цитокинового шторма. Среди потенциально этиотропных препаратов, применяемых в различных странах в лечении COVID-19, следует отметить лопинавир+ритонавир, хлорохин, гидроксихлорохин, препараты интерферонов, умифеновир, ремдесивир, фавипиравир [76].
Первоначально в Китае довольно широко применяли комбинацию лопинавир+ритонавир. Основным действующим компонентом является лопинавир, тогда как ритонавир служит бустером для увеличения концентрации лопинавира. В контексте влияния на фертильность сообщалось, что комбинация ингибирует сперматогенез, а именно снижает подвижность и количество сперматозоидов, посредством окислительного стресса [77]. Однако в рандомизированном клиническом исследовании В. Cao et al. статистический анализ не показал различий в отношении динамики заболевания между группами при стандартном лечении и при добавлении лопинавир/ритонавира [78].
Необходимо отметить и первоначальный энтузиазм в отношении препаратов хлорохина и его производных. В исследовании D. Raoult предлагалось использовать препараты хлорохина и его производных в лечении COVID19 [79], а в работе Р. Gautret et al. – гидроксихлорохина и азитромицина [80]. Впоследствии работа была подвергнута критике со стороны медицинского сообщества: клиницисты указывали на тяжелые побочные эффекты, которые могут значительно усугублять течение COVID-19. Вдобавок обнаружено, что хлорохин негативно влияет на сперматогенез из-за недостаточной выработки андрогенов клетками Лейдига и эпидидимальную функцию в связи с инволюцией герментативного эпителия [81]. Тем не менее эксперты Американского торакального общества рекомендуют хлорохин и гидроксихлорохин пациентам с COVID-19 и тяжелой пневмонией [82]. Лопинавир+ритонавир и хлорохин впоследствии были исключены из препаратов, потенциально применяемых в терапии COVID-19 [83].
Кортикостероиды широко применяются в лечении аутоиммунных и других заболеваний, связанных с состоянием гиперактивности иммунной системы. Установлено, что при прогрессировании коронавирусной инфекции степень повреждения органов, в первую очередь легочной ткани, тоже служит проявлением избыточного иммунного ответа – цитокинового шторма. В 2020 г. после опубликованного отчета британского исследования RECOVERY глюкокортикостероиды занимают прочное место в лечении пациентов с тяжелым и критическим течениями COVID-19. Они угнетают все фазы воспаления, синтез широкого спектра провоспалительных медиаторов, увеличение концентрации которых в рамках цитокинового шторма ассоциируется с неблагоприятным прогнозом при COVID-19, риском развития ОРДС и сепсиса. Однако использование глюкокортикостероидов в терапии COVID-19 имеет негативное влияние на фертильность пациентов. Так, глюкокортикостероиды приводят к снижению концентрации тестостерона [84], и супрессия происходит не только на высших уровнях регуляции эндокринной системы (гипоталамус и гипофиз), но и непосредственно в яичках [85]. Вдобавок помимо влияния на выработку тестостерона глюкокортикостероиды вызывают апоптоз клеток Лейдига и сперматогоний в семенных канальцах, а также снижают количество клеток Лейдига [86]. Более того, сообщалось, что дексаметазон приводит к апоптозу клеток Сертоли [85] и ингибирует дифференциацию клеток Лейдига, снижая экспрессию Cyp17a1 и Scarb1 [87]. Глюкокортикостероиды рекомендованы к использованию пациентам с COVID-19 в течение короткого периода времени при отрицательной динамике показателей оксигенации крови и чрезмерной активации воспалительного ответа организма. Небольшие дозы в течение короткого периода времени оказывают минимальное влияние на репродуктивную систему. Обоснованность назначения гормональной терапии пациентам с COVID-19 требует дальнейшего изучения.
На основании всего вышесказанного можно предположить, что вирус SARS-CoV-2 и вызываемое им заболевание COVID-19 имеют негативное влияние на мужское репродуктивное здоровье. SARS-CoV-2 опосредованно рецепторов АПФ2 проникает в клетки организма и оказывает влияние на различные системы и органы организма, в том числе яички. Вирус, проникая в ткань яичка и придатка, оказывает прямое повреждающее действие из-за нарушения целостности гематотестикулярного барьера, что приводит к нарушению сперматогенеза, повреждению герминативных клеток и резкому снижению количества либо полное отсутствие сперматозоидов в семенных канальцах. Гиперактивация имунных клеток, таких как лимфоциты и макрофаги, синтезирующих провоспалительные цитокины, может приводить к развитию окислительного стресса и гибели клеток тестикулярной ткани, которые, как известно, весьма уязвимы к окислительному стрессу, что негативно влияет на стероидои сперматогенез. Лихорадка, являющая неспецифической реакцией организма на генерализованное воспаление, также может приводить к угнетению сперматогенеза и повышению риска развития анеуплоидии. Вирус SARS-CoV-2 нейротропен и способен нарушать гормональную регуляцию сперматогенеза, приводя к гипогонадотропному гипогонадизму. В терапии пациентов с COVID-19 используются препараты с негативным влиянием на сперматогенез. К ним относятся лопинавир, хлорохин, его производные и широко применяемые глюкокортикостероиды. Лопинавир и хлорохин впоследствии были исключены из препаратов, потенциально применяемых в терапии COVID-19. Хотя имеющиеся данные о фертильности мужчин с COVID-19 скудны, а результаты опубликованных исследований получены на ограниченной выборке, очевидно, что сохранение мужского репродуктивного здоровья во время пандемии COVID-19 остается актуальной проблемой современной медицины и требует дальнейшего углубленного изучения. Мужчинам, перенесшим COVID-19, следует рекомендовать пройти преконцепционное обследование.
