Гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) – тяжелое расстройство мочеиспускания, которым страдают не менее 17% населения старше 40 лет, из них 56% – женщины, 44% – мужчины [1]. Этиология и патогенез императивных расстройств мочеиспускания, обусловленных гиперактивностью мочевого пузыря, до настоящего времени не ясны. Существует несколько теорий развития данного заболевания. Нервная дегенерация является общим признаком развития гиперактивного мочевого пузыря. Распространенность учащенного мочеиспускания и ургентных позывов почти одинакова среди мужчин и женщин, а ургентное недержание мочи чаще встречается у женщин старших возрастных групп. 70% женщин связывают их появление с наступлением климактерия [1], что рассматривают как один из основных факторов риска развития ГМП у женщин. Важное значение в развитии ГМП отводят нарушению парасимпатической и симпатической иннерваций мочевого пузыря. Симпатическая система представлена адренорецепторами – альфа и бета. Альфа-адренорецепторы в основном расположены в шейке мочевого пузыря, простатическом отделе уретры, предстательной железе, а также в стенках сосудов и в меньшем количестве – в теле непосредственно мочевого пузыря. β-АР сопряженные с G-белком рецепторами норадреналина и адреналина, основных нейромедиаторов симпатической автономной нервной системы.
В мочевом пузыре фаза наполнения цикла мочеиспускания регулируется прежде всего симпатической нервной системой. Напротив, опорожнение мочевого пузыря стимулируется высвобождением ацетилхолина в парасимпатических нервных окончаниях [2]. В мочевом пузыре человека присутствуют β-адренорецепторы 1-го, 2 и 3-го типов. β3-адренорецепторы составляют не менее 95% от всех рецепторов в мочевом пузыре и считаются ответственными за релаксацию детрузора [3, 4]. β3-адренорецепторы специфичны именно для мочевого пузыря и могут быть идентифицированы в уротелии, интерстициальных клетках детрузора и непосредственно в гладкомышечных волокнах мочевого пузыря. Норадреналин связывается с β3-АР в мышцах детрузора, способствуя расслаблению [5]. Парасимпатическая стимуляция опосредована связыванием ацетилхолина с мускариновыми рецепторами, которое приводит к сокращению детрузора. Гладкая мускулатура мочевого пузыря человека содержит смешанные популяции М2- и М3-подтипов. Основное количество мускариновых рецепторов в мочевом пузыре приходится на М2-подтип (80%). Известно, что М2-рецепторы составляют 4/5 всех мускариновых рецепторов мочевого пузыря [6]. Стимуляция М3-рецепторов ацетилхолином приводит к гидролизу фосфоинозитола, в конечном счете – к аккумуляции внутриклеточного кальция и сокращению гладкой мускулатуры. Активация М2-рецепторов ведет к ингибированию аденилатциклазы и возвращает симпатически ассоциированное расслабление гладкой мускулатуры мочевого пузыря. В конечном результате это обусловливает наиболее эффективное полное опорожнение мочевого пузыря.
Для клинического проявления гиперактивности детрузора характерны безотлагательные (ургентные, императивные) позывы на мочеиспускание, поллакиурия, ноктурия и так называемое неудержание мочи при позыве (или ургентное недержание мочи). Возникая в любой период времени и зачастую в неудобном месте, указанные симптомы приносят значительное беспокойство больным. Ургентное недержание мочи не является обязательным условием для постановки диагноза ГМП, так как у примерно половины пациентов отмечаются только «сенсорные» симптомы: частые дневные и ночные мочеиспускания, ургентные позывы. Этот вариант симптомокомплекса получил название «сухого» гиперактивного мочевого пузыря. В случае присоединения ургентного недержания мочи принято говорить о «влажном» или «мокром» гиперактивном мочевом пузыре [7, 8]. В Европе приблизительно 17% взрослого населения испытывают симптомы ГМП; частые мочеиспускания (85%) представляют собой наиболее распространенный симптом, за которым следуют ургентные позывы к мочеиспусканию (54%) и недержание мочи (36%) [9]. Хотя большинство пациентов обращаются за медицинской помощью в связи с имеющимися у них симптомами, только треть получает необходимое лечение.
Одно из последних определений ГМП, одобренное ICS, отличается от приведенного выше [8]: гиперактивный мочевой пузырь – симптомокомплекс, характеризующийся ургентными позывами с ургентным недержанием мочи или без него, наличием учащенного мочеиспускания. Мужчины и женщины с выраженными симптомами ГМП отмечают низкий уровень качества жизни, обусловленного состоянием здоровья (HRQoL), и работоспособности, а также повышенную тревожность и депрессию по сравнению с пациентами с отсутствием либо легким проявлением данных симптомов (не вызывающих беспокойства).
Наиболее часто в лечении ГМП применяется медикаментозная терапия. Согласно общепринятым рекомендациям, методом первого выбора является фармакотерапия.
Фармакотерапия первой линии пациентов с ГМП включает антимускариновые препараты или бета-3-адреномиметики в сочетании с изменением образа жизни, тренировкой мышц тазового дна и мочевого пузыря (с или без биологически обратной связи).
Патогенетическая фармакотерапия должна быть ориентирована на возможные – миогенный и нейрогенный – механизмы развития ГМП. Ее целью является устранение ведущих симптомов, что непосредственно связано с улучшением уродинамических показателей: снижением активности детрузора, увеличением функциональной емкости мочевого пузыря. Мишени фармакотерапии могут быть условно разделены на центральные и периферические.
К центральным относятся зоны контроля мочеиспускания в спинном и головном мозге, к периферическим – мочевой пузырь, уретра, предстательная железа, периферические нервы и ганглии. Требования к препаратам для фармакологической коррекции ГМП: селективность действия на мочевой пузырь, хорошая переносимость, возможность длительной терапии, эффективное воздействие на основные симптомы ГМП, в т.ч. недержание мочи. Идеальный препарат для лечения ГМП обеспечивает оптимальный баланс эффективности и переносимости, который позволяет добиваться приверженности лечению назначенным препаратом. Сочетание эффективного облегчения симптомов и минимальных побочных эффектов должно помочь улучшить приверженность лечению и сохранность терапевтического эффекта, таким образом максимально увеличивая продолжительность терапии, которую получат пациенты. Количество пациентов, получающих адекватную терапию ГМП в России, в 17 раз меньше, чем в Великобритании, и в 15 раз меньше, чем в Германии.
На основании результатов недавно проведенного опроса, в котором приняли участие более 16 500 пациентов с урологическими симптомами, было доказано, что приблизительно 25% пациентов страдают от ургентных позывов к мочеиспусканию [10]. Несмотря на доступность эффективной терапии, только около 2/3 пациентов (2723 из 4304 респондентов) обратились за медицинской помощью в связи с упомянутыми симптомами и менее половины (44%) всех респондентов, страдающих от симптомов ГМП, т.е. из 4304 пациентов (включая 1581 пациента, не обратившегося за медицинской помощью, и 2723 пациента, обратившихся к врачу), стали получать антимускариновые препараты. Из пациентов, обратившихся за помощью и начавших принимать антимускариновые препараты по назначению врача, 41% (788 из 1904 пациентов) прекратили лечение, 28% (541 из 1904 пациентов) продолжили применение препаратов, однако были не удовлетворены результатами лечения.
В целом только 30% (575 из 1904) пациентов продолжили терапию антимускариновыми препаратами и были удовлетворены результатами лечения.
В настоящий момент наиболее часто в лечении ГМП применяются препараты, воздействующие на мускариновые рецепторы мочевого пузыря. Доказан тот факт, согласно которому опосредованная ацетилхолином стимуляция М-рецепторов детрузора играет ведущую роль как при нормальных, так и при «нестабильных» сокращениях детрузора [11]. Большинство из них вызывает неизбежные нежелательные явления, что обусловливает необходимость поддержания клиницистом баланса между преимуществами и недостатками препаратов. Антимускариновое действие обычно вызывает сухость во рту, запоры, трудности аккомодации, сонливость. Препараты не должны назначаться пациентам с нарушенным оттоком мочи из мочевого пузыря (обструктивной уропатией), обструкцией кишечника, язвенным колитом, глаукомой или миастенией.
Однако надо отметить некоторые «реалии жизни», которые служат причиной прекращения антимускариновой терапии ГМП: от 46% больных нет ожидаемого эффекта, 25% пациентов перешли на новый препарат, 23% научились обходиться без лекарств, 21% имеют невыносимые побочные эффекты [12].
В клинической практике лекарственная терапия ГМП часто прерывается в связи с неудовлетворенными ожиданиями пациента в отношении эффективности лечения [12]. Приверженность пациентов лечению при терапии антимускариновыми препаратами в клинической практике намного ниже, чем в ходе клинических исследований.
В соответствии с положениями Всемирной организации здравоохранения несоблюдение терапевтического режима может способствовать возникновению заболеваний, которые можно было предотвратить, а также повышению смертности и росту расходов на здравоохранение [13]. ГМП – это не угрожающее жизни хроническое заболевание, поэтому приверженность лекарственной терапии при ГМП намного ниже, чем в случае применения других препаратов для лечения хронических, потенциально смертельных заболеваний [14]. Были установлены прогностические факторы прерывания терапии ГМП, поэтому приверженность лечению может быть улучшена путем проактивного информирования пациентов относительно величины ожидаемых улучшений, степени тяжести нежелательных явлений, вызванных применением антимускариновых препаратов, и режимов дозирования [15].
Из-за выраженных побочных эффектов и низкого комплаенса со стороны пациентов были предприняты попытки разработать новые препараты. В экспериментальных исследованиях по иным показаниям было доказано, что агонисты ß3-адренорецепторов обладают потенциальной эффективностью в терапии комплекса симптомов гиперактивности мочевого пузыря (ГМП) [16] и именно поэтому эффективность мирабегрона была изучена в этой терапевтической области. Несмотря на то, что несколько агонистов ß3-адреноцепторов в настоящее время проходят клинические испытания по данному показанию, мирабегрон является первым препаратом этого класса, одобренным и разрешенным к применению в Японии, США, в странах Европы, России, некоторых странах СНГ в качестве терапевтического средства для лечения ГМП. Ожидается регистрация данного препарата и в других странах.
В программу клинических исследований мирабегрона в Японии вошло одно исследование с целью определения оптимальной дозы, 12-недельное исследование эффективности и безопасности препарата, а также 52-недельное долгосрочное исследование безопасности [17–19]. План клинических испытаний в Европе, США, Канаде и в Австралии включает три исследования фазы 2 [20–22] и четыре исследования фазы 3 (три краткосрочных и одно долгосрочное) [23–26].
По данным Ch. Chapple et al. (2017), эффективность лечения ГМП может отличаться при применении различных групп препаратов – М-холинолитиков и мирабегрона, агониста бета3-адренорецептора – препарата с другим профилем нежелательных явлений [27]. Целью данного исследования стало сравнение постоянства и приверженности мирабегрону по сравнению с толтеродином с расширенным высвобождением (ER) и другими антимускариновыми препаратами в обычной клинической практике в течение 12 мес. Данное исследование было ретроспективным продольным обсервационным. В исследовании приняли участие больные в возрасте 18 лет, получившие один рецепт на целевой лекарственный препарата по поводу ГМП (с 1 мая 2013 по 29 июня 2014 г.) и находившиеся впоследствии под непрерывным 12-месячным наблюдением до и после даты назначения препарата.
Назначаемые препараты для лечения ГМП в данном исследовании: мирабегрон, дарифенацин, фезотеродин, флавоксат, оксибутинин ER длительного или немедленного высвобождения (IR), пропиверин, солифенацин, толтеродин ER или IR и хлорид троспия. Исследуемая популяция включила 21 996 пациентов с симптомами ГМП. В несопоставленном анализе медиана времени до прекращения лечения была значительно больше для мирабегрона (169 дней, межквартильный диапазон [IQR] 41 не достигнут) по сравнению с толтеродином ER (56 дней, IQR 28–254; скорректированное отношение рисков [ЧСС] 1,55, 95% доверительный интервал – 1,41–1,71; р<0,0001) и другие антимускариновые препараты (диапазон – 30–78 дней; скорректированный диапазон ЧСС – 1,24–2,26; р<0,0001 для всех сравнений). В результате исследования выявлено, что приверженность лечению была значительно выше на фоне мирабегрона, чем на всех антимускариновых средствах.
Выводы исследования: продолжительность и приверженность были статистически значимо выше в группе больных, принимавших мирабегрон, чем олтеродин ER и другие антимускариновые препараты, назначенные для лечения ГМП в Великобритании. В этом исследовании оценивалась стойкость и приверженность (или соответствие) лекарственным препаратам, прописанным для лечения ГМП, в большой популяции Великобритании. Авторы обнаружили, что пациенты, которым назначали мирабегрон, оставались на лечении дольше и демонстрировали большую приверженность, чем те, кому назначали традиционные антимускариновые препараты.
По данным крупного общенационального японского исследования [28], продолжительность терапии и приверженность лечению, наблюдаемые в течение года, у мирабегрона выше, чем у пяти антимускариновых (фезотеродин, имидафенацин, пропиверин, солифенацин и толтеродин).
Особое внимание хотелось обратить на крупнейшее в настоящее время европейское проспективное наблюдательное исследование BELIEVE – исследование оценки качества жизни, удовлетворенности лечением, использования ресурсов здравоохранения и длительности приема препарата пациентами с гиперактивным мочевым пузырем, которым был назначен мирабегрон в рутинной клинической практике [29]. Исключение составили пациенты со смешанным недержанием мочи, где преобладающей формой было стрессовое недержание мочи, пациенты с риском острой задержки мочи и больные, находившиеся на уретральном катетере. Пациенты могли принимать другие препараты для ГМП в комбинации с мирабегроном. Основная цель данного исследования состояла в том, чтобы оценить изменение качества жизни по сравнению с исходным уровнем на основе шкал опросника по гиперактивному мочевому пузырю. Вторичные цели включали оценку длительности лечения, удовлетворенности пациентов, использования ресурсов здравоохранения и побочных эффектов. Последующее наблюдение проводилось в течение 12 мес. с «окнами» посещения через 2–4 и 10–12 мес.
Исследование BELIEVE получило официальное одобрение со стороны регулирующих органов во всех участвовавших странах на основе требований конкретной страны. Пациенты предоставили письменное согласие, прежде чем они были включены в исследование. Всего в исследование вошли 862 пациента из 8 европейских стран: Великобритании (247), Словакии (183), Чехии (156), Испании (153), Греции (97), Ирландии (15), Швеции (6) и Дании (5). В общей сложности 700 (81,2%) пациентов завершили исследование, 162 (18,8%) прекратили исследование (выбыли из него). Таким образом, большинство пациентов были из Великобритании (28,7%), Словакии (21,2%) и Чешской Республики (18,1%), где мирабегрон назначают в основном в качестве лечения второй или третьей линии, или из Испании (17,7%), где мирабегрон может быть назначен в качестве лечения первой или второй линии.
Наиболее частые причины выбывания из исследования: прекращение или отказ пациента от последующего наблюдения и отмена приема препарата пациентом. В общей сложности 7 (0,8%) пациентов умерли во время исследования (ни одна из смертей не была связана с приемом мирабегрона).
73,7% были женщины, средний возраст – 61,2 года; 47,7% пациентов были в возрасте 65 лет. В целом 41,3% пациентов перешли на мирабегрон с других видов лечения ГМП, 42,2% получали лечение впервые, 10,1% выбыли, 6,4% находились на комбинированном лечении. В общей сложности 59,7% пациентов ранее получали лечение по поводу ГМП. В основном это были антимускариновые препараты (солифенацин [35,8%], хлорид троспиума [10,1%], оксибутинин [5,9%], толтеродин [5,7%] и фумарат фезотеродина [5,5%]).
В ходе оценки эффективности препарата в зависимости от пола больных было обращено внимание на то, что более значимое улучшение наблюдалось у женщин по сравнению с мужчинами. Процент пациентов, у которых наблюдалось улучшение, был выше через 10–12 мес., чем через 2–4 мес. С точки оценки обращаемости больных к тем или иным специалистам наиболее часто пациенты с симптомами ГМП обращались к врачам общей практики, урологам и урогинекологам. Общее использование диагностических ресурсов было низким во всех категориях: только 1–2% пациентов было проведено уродинамическое тестирование, и с течением времени наблюдалось незначительное увеличение общего использования данных ресурсов. Кроме того, процент пациентов, перешедших к хирургическому/интервенционному лечению ГМП к 10–15 мес., был низким (<4%).
Через 10–12 мес. в общей сложности 428 (53,8%) пациентов все еще получали мирабегрон либо в качестве единственного препарата (361 пациент), либо в составе комбинированного лечения (67 пациентов). Через 10–12 мес. 48 (6,0%) пациентов перешли с мирабегрона на другое лечение ГМП. 104 (13,1%) пациента полностью прекратили лечение. Наиболее частыми причинами смены лечения, а также прекращения приема мирабегрона стали недостаточное облегчение симптомов ГМП и плохая переносимость из-за побочных эффектов.
Большинство пациентов, перешедших на мирабегрон в начале исследования, принимали его в качестве единственного средства: 184 из 509 (36,1%) пациентов через 2–4 мес., 165 из 580 (28,4%) через 10–12 мес.
В целом процент сухих пациентов увеличивался с течением времени и было отмечено уменьшение использования прокладок. Показатель сухости (количество больных) составил 34,9% в начале исследования, увеличившись до 36,4% через 2–4 мес. и до 43,7% через 10–12 мес. Большинство пациентов, у которых не было ургентного недержания мочи в начале исследования, оставались сухими после лечения.
Связанные с мирабегроном нежелательные эффекты включали гипертонию, сердцебиение, диспепсию, головную боль и повышение тонуса мочевого пузыря (ухудшение симптомов ГМП). В общей сложности 1,8% пациентов сообщили об одном серьезном нежелательном явлении, связанном с приемом мирабегрона.
Мирабегрон хорошо переносился: большинство нежелательных явлений оценивались как легкие (27,5%) или умеренные (11,7%) по интенсивности. У 4 (0,5%) пациентов было 6 тяжелых, связанных с мирабегроном побочных эффектов: острый инфаркт миокарда, головокружение, тошнота, головная боль, депрессия и гипертония мочевого пузыря. Было отмечено семь смертей, но ни одна из них не была вызвана приемом мирабегрона.
У женщин наблюдалось большее улучшение качества жизни, чем у мужчин. Следует отметить, что доброкачественная гипертрофия предстательной железы (ДГПЖ) была одним из наиболее распространенных состояний, указанных в истории болезни больных в этом исследовании (67 из 209 пациентов мужского пола). Возможно, что пациенты мужского пола, особенно с ДГПЖ, получат большую пользу от комбинированного лечения, чем от одного мирабегрона. Действительно, мирабегрон показал перспективность для мужчин с ГМП, получавших тамсулозин при доброкачественной обструкции предстательной железы [30], и дальнейшие исследования продолжаются. Как продемонстрировано в других исследованиях, как у мужчин, так и у женщин с ГМП мирабегрон в сочетании с солифенацином может улучшать эффективность по сравнению с монотерапией данными препаратами [31–34] .
Наблюдаемая длительность лечения была относительно высокой: 53,8% пациентов все еще получали мирабегрон (включая комбинированную терапию) в течение 10–12 мес. Это согласуется с другими реальными исследованиями мирабегрона. Например, данные исследования пациентов Великобритании, получавших мирабегрон или антимускариновые препараты в обычной клинической практике, показали, что 38% больных продолжали прием мирабегрона в течение 12 мес. и среднее время до отмены препарат составило 169 дней. Пациенты, которым назначали мирабегрон, были значительно более склонными продолжать лечение в долгосрочной перспективе, чем те, которым назначали толтеродин, – только 20% больных продолжали прием препарата в течение 12 мес., а среднее время до прекращения лечения составило 56 дней. Длительность приема была также значительно выше у мирабегрона, чем у оксибутинина немедленного высвобождения (12%) и солифенацина (25%) [20]. Кроме того, проведенное в Великобритании ретроспективное обзорное исследование продемонстрировало, что длительность лечения мирабегроном составляла 48% в течение 6 мес. [35].
В исследовании, проведенном в США, возможность лечения в течение 6 мес. была выше у пациентов, получавших мирабегрон (35% больных), по сравнению с 19% больных, получавших толтеродин [36].
Исследование BELIEVE показало улучшение со временем удержания мочи и снижение использования прокладок. Однако данные об использовании прокладок могут быть не столь информативными, поскольку пациенты обычно меняют их определенное количество раз в день независимо от степени недержания мочи. Некоторые ограничениями этого исследования: отсутствие контрольной группы, отсутствие рандомизации, отсутствие сбалансированности персонала между странами, а также различия в том, как назначают мирабегрон в разных странах. Тем не менее цель состояла в том, чтобы оценить сообщенные пациентом результаты в обычной клинической практике, которые могут предоставить значимую информацию о симптомах и качестве жизни.
Это проспективное наблюдательное исследование показало, что пациенты, получавшие мирабегрон в реальных условиях, сообщали о значительных улучшениях качества жизни и состояния здоровья. При этом показатель длительности (количество больных) лечения составлял 54% в течение 12 мес. В целом никаких неожиданных проблем со стороны безопасности мирабегрона не наблюдалось. Нежелательные явления на фоне лечения мирабегроном соответствовали известному профилю безопасности препарата. Произошло заметное улучшение уровня сухости пациентов, увеличившись с 34,9% в начале исследования до 43,7% в течение 10–12 мес., а также уменьшилось использование прокладок. Вместе с общим улучшением качества жизни, особенно в группе больных, продолжавших получать мирабегрон в течение 10–12 мес., и низкой частотой возникновения побочных эффектов это могло способствовать длительному применению препарата.
Подводя итог, можно сказать следующее. Симптомы гиперактивного мочевого пузыря (ГМП), такие как ургентность и ургентное недержание мочи, могут негативно влиять на качество жизни, увеличивать депрессию и беспокойство, а также увеличивать использование медицинской помощи [37]. Мирабегрон, первый в своем классе агонист b3-адренорецепторов, служит альтернативой антимускариновым препаратам в лечении ГМП с установленной эффективностью [38] и отличным профилем безопасности. В клинических исследованиях по изучению развития неблагоприятных эффектов, связанных с антимускариновой терапией (сухость во рту), на фоне применения мирабегрона наблюдались с частотой, аналогичной или ниже, чем у плацебо, и ниже, чем у антимускариновых препаратов [23–25].
Улучшение качества жизни и удовлетворенность пациентами лечением служат ключевым фактором в постоянстве лечения. Постоянство при длительном приеме лекарств, как правило, низкое при хронических заболеваниях – около 50% [39]. Длительность лечения и приверженность применению оральных антимускариновых препаратов быстро снижаются после начала лечения [40], причем 65–86% пациентов прекращают терапию через год в зависимости от назначенного антимускаринового препарата [13].
Наблюдательные исследования могут предоставить данные о результатах лечения пациентов в обычной клинической практике [28, 41–43], а реальные данные свидетельствуют о том, что длительность лечения мирабегроном может быть выше, чем у антимускариновых препаратов при ГМП [27, 36, 42, 44].
