Начальной стадией кристаллизации микроэлементов, находящихся в растворе, является процесс нуклеации, первой стадией фазового перехода, при которой образуются устойчиво растущие зародыши новой стабильной фазы из исходной метастабильной фазы (пресыщенных пар). Следующей за стадией нуклеации является стадия коллапса, на которой происходит дальнейший рост зародышей новой фазы при практически неизменном их количестве. Нуклеация бывает двух типов: гомогенной, требующей высокой степени пресыщения минералами, и гетерогенной, которая может реализовываться в присутствии частиц, состоящих из белков, других органических полимеров или кристаллов других минералов, и проходит на поверхностях, выстланных химически активными клеточными структурами [1]. В отличие от гомогенной нуклеации для инициации кристаллов путем гетерогенной нуклеации требуются более низкие уровни пересыщения. Гетерогенная нуклеация – наиболее вероятный механизм, посредством которого в моче происходит инициирование формирования кристалла [2]. Как уже было указано, в основном рост камня происходит на основе агрегирования кристаллов, на бляшке Рендала, внутриканальцевых кристаллических скоплениях или ранее образовавшемся камне во время эпизодов кристаллурии. Рост кристаллов биогенных, природных и синтетических материалов может регулироваться действием модификаторов, чаще всего ингибиторов, размер которых варьируется от небольших ионов и молекул до больших макромолекул. Ингибиторы адсорбируются на поверхности кристаллов и препятствуют присоединению растворенного вещества, тем самым снижая скорость роста кристалла. Мочевые кристаллы в моче, как и в любой биологической жидкости, всегда покрыты мочевыми макромолекулами, которые продуцируют эпителиальные клетки канальцев почек в ответ на их контакт с кристаллическими депозитами. Макромолекулы в свою очередь состоят из большой группы белков и гликозаминогликанов (ингибиторов камнеобразования) [3, 4]. Роль этих белков в образовании камней полностью не ясна. Тем не менее покрытие кристаллов мочевыми макромолекулами направлено на предотвращение или по крайней мере на продление длительности агрегации, склеивания кристаллов, на время прохождения мочи по внутрипочечным мочевым путям [5]. Увеличение диуреза, а следовательно, скорости прохождения мочи по мочевым путям у пациентов с МКБ показало обратную зависимость между объемом мочи и интенсивностью агглютинации [6]. По мнению других исследователей, некоторые из макромолекул, напротив, способствуют дальнейшей кристаллизации и росту камней. Некоторые модификаторы замедляют скорость роста и/или агломерации кристаллов кальциевых солей in vitro. К этим модификаторам относятся магний, цитрат [7, 8], АДФ, АТФ [9], фосфопептиды [10], различные гликозаминогликаны [11, 12], неполимеризированный белок Тамма–Хорсфалла (также известный как уромодулин) [13, 14], нефрокальцин [15, 16], остеопонтин [17, 18], кальгранулин [19], α1-микроглобулин [20], β2-микроглобулин [21], МПТФ1 [22, 23] и интер-α-ингибитор (легкая цепь бикунина) [24, 25]. С другой стороны, выделена группа модификаторов, стимулирующих кристаллизацию солей кальция: матриксная субстанция А [26], различные неохарактеризованные белки и гликопротеины мочи [27–29], а также полимеризованная форма белка Тамма–Хорсфалла (уромукоид) [30–32]. Мочевые концентрации этих ингибиторов часто очень низкие. Они действуют путем адсорбции на поверхности кристаллов. Их фиксация на кристаллах приводит к ухудшению электрических взаимодействий между атомами на поверхности кристалла и ионов в растворе, что ведет к торможению роста и агрегации кристаллов. В целом взаимодействие ингибиторов и промоутеров во многом зависит от их относительной взаимной концентрации, особенно в отношении катионов и анионов с низким молекулярным весом. Большая работа была проведена для оценки влияния веществ на процессы кристаллизации, особенно кальция оксалата (СаOx) как основного строительного материала мочевых камней [33, 34]. Однако полученные результаты оказались спорными, а влияние на предотвращение роста камня минимальным [35, 36]. Агрегация кристаллов включает явления электростатического притяжения в зависимости от заряда поверхности кристаллов. Агрегация и агглютинация кристаллов, как правило, обусловлены притяжением частиц силами Ван-дер-Ваальса, эффективных только на очень малых расстояниях [37]. Поверхностный заряд кристаллов CaOx электроотрицательный, одинаково заряженные частицы взаимно отталкиваются, препятствуя их агглютинации. Электроотрицательные потенциалы кристаллов способны противодействовать силам Ван-дер-Ваальса в процессе агглютинации. Однако при высокой концентрации камнеобразующих веществ в моче их кристаллы могут быстро объединяться, формируя конкремент [38]. Сложное взаимодействие между макромолекулами и кристаллами зависит от нескольких факторов: рН, ионной силы, концентрации ингибиторов с низким молекулярным весом, таких как цитрат; концентрации промоутеров, таких как кальций, и электролитов, особенно натрия, всех факторов, которые могут изменить конформацию макромолекул и эффективно оказать свое тормозящее действие. При адгезии кристаллов на апикальные клеточные мембраны кристаллы могут быть усвоены эндоцитами пузырьков мембраны, затем подвергнуты растворению внутриклеточными биохимическими лизосомальными ферментами, а компоненты кристалла возвращаются в обмен веществ. Таким образом, почечные канальцы могут нивелировать потенциально вредные последствия кристаллизации. При массовых или частых эпизодах пересыщения мочи чрезмерная кристаллизация может приводить к накоплению кристаллических частиц в интерстиции с формированием депозитов и развития апоптоза клеток канальцевого эпителия.
Камнеобразование — процесс периодический. Камень растет не постоянно, а во время эпизодов кристаллурии вследствие седиментации и агрегации на существующих поврежденных поверхностях эпителия или существующих конкрементах. Перенасыщение мочи камнеобразующими веществами, сокращение расстояния между кристаллами приводят к созданию идеальных условий для активации агрегации и агглютинации мочевых кристаллов [39]. Агрегация кристаллов происходит в пределах мочевых путей в период прохождения болюса мочи через почки (транзитного времени), прежде чем кристаллы вымываются. Следовательно, задержка агрегации представляется естественным механизмом, предотвращающим рост камня. Основные принципы метафилактики должны быть направлены на увеличение времени агглютинации, увеличение скорости потока мочи с целью уменьшения времени прохождения мочи по внутрипочечным мочевым путям для того, чтобы кристаллы вымывались, прежде чем они смогут агрегировать с камнями или фрагментами камней. Другой принцип замедления агглютинации опирается на наличие и функцию мочевых макромолекул, которые окутывают мочевые кристаллы, как одеяло, и удерживают их на достаточном расстоянии друг от друга за счет действия сил Ван-дер-Ваальса.
Время нахождения болюса мочи в почечной лоханке может быть эффективно сокращено увеличением диуреза за счет повышенного потребления жидкости. Соответственно, увеличение диуреза приводит к разбавлению мочи и уменьшению повреждающего действия промоутеров кристаллизации. Высокое ингибирование роста кристаллов и скорости агглютинации подтверждено при разбавлении мочи соответственно диурезу в 100 мл/ч.
Не менее важен показатель РН мочи. Пересыщение отражает превышение концентраций растворенных камнеобразующих веществ в моче по сравнению с потенциалом их растворения в определенных физико-химических условиях (температура, давление, рН). В моче, в которой давление и температура могут рассматриваться как постоянные величины, рН является основным модификатором растворимости веществ. При низком уровне рН мочи создаются благоприятные условия для формирования камней из кальция оксалата и мочевой кислоты, тогда как высокий уровень рН мочи способствует образованию камней из кальция фосфата и присоединению инфекционного компонента. Каждая человеческая клетка ежедневно производит некоторое количество кислоты. Следовательно, внутреннее производство кислоты возрастает с увеличением массы тела [40]. Соответственно, тучные люди имеют более высокий риск развития МКБ [41]. Вклад производства эндогенной кислоты наиболее очевиден при исследовании утренней мочи. Именно в утренней моче наиболее часто регистрируют резко кислые показатели рН. Диетический компонент доминирует над остальной частью дня. Было показано, что кристаллы CaOx могут легко образовываться внутри дистальных почечных канальцев, а рН мочи является решающим фактором, влияющим на кристаллизацию различных типов кристаллов CaOx [42–46]. В эксперименте был оценен эффект кристаллизации CaOx в искусственной моче при рН от 4,0 до 8,0 [47]. Морфологические исследования показали, что кристаллы кальция оксалата моногилрата (СОМ) (с моноклинной призматической формой) наиболее эффективно кристаллизуются при самой кислой реакции мочи (рН 4,0) и наименее – при самой основной (рН 8,0). Для кальция оксалата дигидрата (СОД) (с бипирамидальной формой) кристаллизация имеет обратную зависимость. Это лишний раз подтверждает необходимость проведения анализа отошедшего камня, что позволяет определяться в типе камнеобразования и более четко понимать условия, способствующие формированию камня и адекватно в них вмешиваться. Кроме того, рН является важным фактором, который может усилить образование твердой фазы и влияет на растворимость камней в почках [48, 49]. В том же исследовании показано, что изменение рН резко влияет на адгезионную способность кристаллов СОМ в клетках почечного канальцевого эпителия. Адгезия СОМ наиболее выражена при кислых значениях рН мочи и минимальна при основных. После прикрепления кристаллов СОМ к почечно-трубчатым клеткам происходит их поглощение клетками (эндоцитоз) [50, 51] с последующей деградацией клеточными эндолизосомальными механизмами [52]. Этот процесс не зависит от рН, но максимален при нейтральном рН. Кислые значения рН мочи связаны с усилением адгезии кристаллов, клеточными повреждениями, что может приводить к активации задержки кристаллов в клетке [53].
В образовании камней из мочевой кислоты большое значение играют низкий объем мочи, высокая концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови и в моче, но именно низкое значение рН мочи служит основным определяющим фактором кристаллизации мочевой кислоты. Мочевая кислота является слабой органической кислотой с pKa1 5,3 и при физиологическом уровне рН 7,4 практически вся находится в растворимой форме. При рН 5,3 50% мочевой кислоты находятся в нерастворимой форме [54–57]. В связи с этим подщелачивание мочи может быть эффективным способом предотвращения формирования и рецидивирования камней, состоящих из кальция оксалата, мочевой кислоты и цистина.
Таким образом, камнеобразование обусловлено аномальной комбинацией факторов, влияющих на термодинамические (перенасыщение) и кинетические (контроль скорости) процессы вовлеченных в кристаллизацию различных минералов, формирующих камни, независимо от того, как проходит этот процесс, – вне- или внутриклеточно [58, 59].
Пересыщение камнеобразующими минералами, при котором происходит нуклеация, является важнейшей отправной точкой процесса камнеобразования [60]. При этом умеренное пересыщение мочи у здоровых субъектов не приводит к образованию кристаллов. Уровень относительного пересыщения, при котором происходит нуклеация, для определенного минерала не является фиксированной термодинамической величиной, так как зависит от нескольких факторов. Чем выше степень пересыщения, тем быстрее происходит нуклеация минерала. Чем дольше пересыщенный раствор находится в состоянии покоя, тем выше вероятность осаждения кристаллов даже при относительно невысоком пересыщении раствора [61].
Описано два типа зарождения кристаллов. При гомогенной нуклеации спонтанное образование новых кристаллов происходит в чистом, не содержащем твердых частиц растворе и в сосуде, химически инертном, в связи с чем требуется высокая степень перенасыщения раствора соответствующим минералом. Гетерогенная нуклеация реализуется в присутствии разнообразных частиц, состоящих из белков, органических полимеров или кристаллов других минералов, и проходит в почечных канальцах, поверхности которых выстланы химически активными клетками. По этой причине требуется более низкий уровень перенасыщения. Девяносто процентов всех мочевых камней формируются по механизму гетерогенной нуклеации. В основном рост камня происходит вследствие агрегирования кристалла на бляшке Рендалла, внутриканальцевых кристаллических скоплениях или на ранее существовавших камнях [62]. Другим фактором, возможно влияющим на нуклеацию минералов, является наличие ингибиторов камнеобразования. Однако многие из этих предполагаемых ингибиторов незначительно влияют на нуклеацию кальциевых солей в условиях, которые в эксперименте имитируют процессы кристаллизации в моче (т.е. высокие уровни относительного пересыщения и малая продолжительность инкубации [3–4 ми]) [63]. Таким образом, концепция, согласно которой ингибиторы нуклеации играют ведущую роль в профилактике образования содержащих кальций камней, сомнительна, поскольку их эффект может быть подавлен высокими концентрациями минералов в перенасыщенной моче [64].
На основании экспериментальных и доступных клинических данных можно предположить, что образование камня – это многоступенчатый процесс, который, возможно, связан с образованием пробок и бляшек Рэндалла [65].
Все теории камнеобразования объединены основным условием – наличием пересыщения мочи камнеобразующими минералами. К веществам, содержащимся в моче и играющим важную роль в камнеобразовании, относятся кальций, оксалат, мочевая кислота, фосфаты, калий, натрий, магний. Наиболее распространенными являются камни, содержащие в своем составе кальций. Кальциевые камни встречаются как в виде отдельных кристаллов СаОх и СаР, так и в их комбинации [66, 67]. Большинство почечных камней частично или полностью состоят из СаОх, который существует в виде моногидрата или дигидрата. Кальций-содержащие фосфатные камни преимущественно определяются как основной кальций фосфат (апатит), дигидрат гидрофосфата кальция (брушит) или трикальцийфосфат (витлокит). Кальций фосфат как основной компонент камня позволяет предположить наличие обменных нарушений, почечно-канальцевого ацидоза или первичного гиперпаратиреоза (ПГПТ). Камни, образованные только из СаР, встречаются редко. Апатит – наиболее распространенный кристалл, входящий в состав почечных камней, часто являющийся порошкообразной массой, заполняющей пространство между кристаллами других типов, среди которых преобладают кристаллы СаОх. Витлокит очень редок как в почечных камнях, так и в мочевом осадке. Брушит часто встречается в почечных камнях и присутствует в виде розеткообразных радиально расположенных тонких пластинчатых кристаллов. Брушит предполагает активное течение МКБ, которая в меньшей степени поддается профилактическому лечению и увеличивает риск хронической болезни почек [68]. Гиперкальциурия, гипоцитратурия и повышение рН мочи – основные факторы риска формирования кальций-фосфатных камней [69]. Уровень рН мочи играет ведущую роль, приводя к образованию соответствующей ионной формы фосфата. Соответствующие уровни рН мочи определяющим при формировании камней, как обусловленных нарушением пуринового обмена, так и фосфатных «инфекционных» конкрементов. При нарушении пуринового обмена формируются камни, состоящие из мочевой кислоты, дигидрата мочевой кислоты, солей мочевой кислоты – уратов, из цистина, ксантина и 2,8 – дигидроксиаденина. Образование последних обусловлено генетически детерминированными состояниями – недостаточностью некоторых ферментов и нарушением канальцевой реабсорбции некоторых аминокислот. Ведущим фактором образования мочекислых камней является не столько выраженность гиперурикемии и гиперурикурии, сколько постоянно низкий рН мочи (рН<5,5) [70]. Для формирования единственной нерастворимой соли мочевой кислоты – моноуратаммонии, характерен высокий уровень рН мочи (рН>6,5) в результате нарушения аммониогенеза на фоне присоединение инфекции – уреазопродуцирующей микрофлоры, приводящей к ощелачиванию мочи, и высокий уровень урикурии.
Струвитные «инфекционные» камни представляют собой особый случай камнеобразования по характеру их компоненты. Их формирование требует высокого содержания фосфатов, магния и аммония и высокого значения рН мочи. Эти факторы наблюдаются как в физиологических, так и в патологических условиях метаболического происхождения, как правило, развиваясь при вторичном повышении продукции аммония и/или присоединении инфекционного процесса, обусловленного продуцирующими уреазу организмами, такими как Proteus или Klebsiella [71]. Защелачивание мочи приводит к формированию кристаллов гексагидрата магний аммоний фосфата [72, 73]. Определение сложного камня из струвита и СаОх служит веским намеком на наличие метаболических расстройств [74]. Другие инфекционные возбудители также могут способствовать образованию инфекционных камней. В частности, в определенных условиях неуреазопродуцирующие инфекции, в том числе Е. coli, могут приводить к развитию камня без струвита, у пациента с высоким выделением фосфата кальция, как whitlockite (смешанный фосфат кальция и магния) и/или фосфатов, аморфного карбоната кальция. Струвит и связанные с ним кристаллы карбоната апатита могут быстро вырастать в крупные камни и отличаются выраженной склонностью к рецидивированию. К основным метаболическим нарушениям у больных МКБ относятся гиперкальциемия, гиперфосфатемия, гиперфосфатурия, гиперкальциурия, которая встречается в 37–61% случаев; оксалурия – в 8–32%, гиперурикозурия – в 23–36%, гипоцитратурия – в 28–44%, гипомагниурия – в 6,8–19%.
Кальций входит в состав большинства мочевых камней.
В норме суточное потребление кальция составляет 900–1000 мг.
Около трети этого количества всасывается в тонкой кишке, примерно 150–200 мг выводится мочой. Основная часть кальция выводится с калом. Гиперкальциурией считается повышение мочевой экскреции кальция свыше 5 ммоль/сут. Из всего количества находящегося в плазме кальция около 60% подвергаются ультрафильтрации, 40%, преимущественно протеинаты и комплексные соединения, не проникают через клубочковую мембрану. Около 98–99% фильтруемого кальция реабсорбируются и лишь 1–2% выводятся с мочой. При нормальном уровне кальция в плазме его реабсорбция идет почти исключительно в проксимальных канальцах, а при гиперкальциемии наблюдается в дистальных канальцах и собирательных трубочках. В подобных случаях возможно отложение кальция в дистальных канальцах и собирательных трубочках с последующим развитием нефрокальциноза. Гормон паращитовидных желез играет важную роль в регуляции кальция. Он действует непосредственно на канальцевые клетки, усиливая реабсорбцию кальция. В случаях, когда кальциурия вызвана почечным поражением, уровень ионизированного кальция в плазме низок, а при кальциурии экстраренального происхождения, напротив, обычно высок. Кроме того, ион кальция влияет на реабсорбцию других ионов, увеличивает выведение натрия, хлора, фосфора, водорода и воды и снижает секрецию калия. Существует тесная связь между почечной функцией и обменом кальция. С одной стороны, функциональное состояние почек определяет условия выделения кальция и может определять известные отклонения в его метаболизме, прежде всего в его депо – скелете; с другой стороны, характер обмена кальция в организме, поступление солей кальция и интенсивность их мобилизации из костей определяют степень их выделения почками. Кальций находится в жидкостях организма главным образом в ионизированной форме и в комплексных соединениях с белками (недиализируемая форма). Небольшая часть связана со слабыми кислотами (лимонной, угольной, фосфорной). Эти соли, хотя и диализируемые, диссоциируют на ионы в незначительной степени. Соотношение этих трех форм зависит от ряда факторов, прежде всего от рН, щелочного резерва и содержания белков. Ацидоз увеличивает содержание ионизированного кальция. Алкалоз благоприятствует образованию соединений кальция с белками и отложению солей кальция. Основное значение для степени кальциурии имеет уровень кальциемии. При нормальной функции почек гиперкальциемия связана с гиперкальциурией. Падение уровня кальция в крови ниже 7 мг% приводит к исчезновению солей кальция в моче. Гиперкальциурию, наблюдаемую при нормальном уровне кальция в крови, следует рассматривать как попытку организма компенсировать увеличенный экзогенный или эндогенный приток кальциевых солей или вследствие усиления экскреции в почками. Гиперкальциурия при малых объемах мочи служит наиболее частым патологическим проявлением у больных кальцийоксалатным нефролитиазом. При лечении таких пациентов абсолютно логичной представляется рекомендация по уменьшению потребления кальцийсодержащих продуктов. Однако результаты многочисленных исследований показали, что ограничение потребления кальция обусловливает вымывание последнего из кости, но не снижает частоту камнеобразования. Установлено, что нет четкой зависимости между всасыванием кальция и ренальной гиперкальциурией, а ограничение поступления кальция может приводить к вторичной гипероксалурии, которая предрасполагает к потере костной массы вследствие отрицательного кальциевого баланса и может стать причиной нарушения регуляции рецепторов к витамину D. Клубочковый фильтрат, концентрация в нем ионизированного кальция определяют количество микроэлемента, поступающего в нефрон. Концентрация ионизированного кальция поддерживается в узких пределах за счет регулирования кишечной абсорбции и почечной реабсорбции кальция. Потребление большого количества кальцийсодержащих продуктов не в состоянии кардинально влиять на уровень ионизированного кальция в сыворотке крови и клубочке и может лишь кратковременно повышать риск минерализации. Высокое потребление натрия не только увеличивает экскрецию кальция в моче, но и активизирует его кристаллизацию. А гиперкальциурия, индуцированная высоким потреблением поваренной соли (NaCl) либо обусловленная заболеванием, приводящим к развитию гиперкальциемии, существенно увеличивает риск минерализации в нефроне, причем не только после еды, но и в течение всего дня [75].
Растворимость кальция в моче, а значит, и его выделение зависят от различных факторов, но прежде всего от уровня рН мочи и наличия цитратов. При снижении рН мочи и повышении уровня мононатриевой соли мочевой кислоты связывание кальция с этими ионами нарушается, что способствует образованию кристаллов. При хроническом ацидозе содержание ионизированного кальция в крови увеличивается, в результате чего возрастает и его фильтрация в почечных клубочках. Вслед за значительной потерей щелочных ионов, нейтрализующих кислые эквиваленты мочи, происходит выделение более значительных количеств ионов кальция. Выделение кальция почками находится в косвенной зависимости от обмена фосфора, что обусловлено связью между обоими веществами в структуре и метаболизме костной ткани. Кроме того, наличие различных воспалительных или дегенеративных изменений в почках благоприятствует местному отложению солей кальция.
Таким образом, степень кальциурии зависит от трех основных моментов:
- от интенсивности кишечной резорбции кальциевых солей;
- от характера обмена кальция в организме, в основном от соотношения между остеобластными и остеокластными процессами в костной ткани;
- от условий в выделительной системе, главным образом от функционального состояния канальцев.
Причины, приводящие к нарушению кальциевого обмена, можно объединить в следующие группы:
I. Связанные с гиперкальциемией внепочечного происхождения
1. Увеличение резорбции солей кальция в пищеварительной системе: гипервитаминоз D, прием большого количества молока и щелочей (синдром Burnett), продолжительный прием препаратов, содержащих кальций.
2. Первично увеличенная мобилизация солей кальция из костей: остеолитические процессы (костные опухоли, метастазы в кости, саркоидоз, миеломная болезнь), процессы костной перестройки (при переломах костей, инактивная и нейротрофическая костная атрофия при параличах, болезнь Педжета), эндокринные заболевания, протекающие с обусловленными обменом изменениями в скелете (болезнь Иценко–Кушинга, посткастрационный и постклимактерический остеопороз, акромегалия).
3. Нарушение функции гомеостаза организма — эссенциальная гиперкальциемия.
II. Нарушения функции почечных канальцев, приводящие к патологическим изменениям в обмене кальция
1. Первичные канальцевые нарушения: идиопатическая гиперкальциурия; преходящий канальцевый ацидоз – синдром Lightwood; ацидоз почечных канальцев – синдром Butler–Albright; синдром Schreiner–Smith–Kyle; синдром Toni–Debre–Fanconi; окулоцереброренальный синдром Löwe; гепатолентикулярная дегенерация (болезнь Wilson–Westphal–Коновалова; медикаментозное угнетение карбоангидразной активности (сульфаниламиды и др.).
2. Нарушение канальцевой функции в связи с гиперпаратиреозом: первичный гиперпаратиреоз; вторичный гиперпаратиреоз (ренальная остеопатия).
III. Местные почечные процессы, связанные с отложением солей кальция
1. Дегенеративные почечные поражения – кальциевый нефроз при гиперхлоремийной азотемии, двусторонний корковый некроз, почечные инфаркты, отравления ртутью и другими медикаментами, гидронефроз с вторичной почечной атрофией.
2. Воспалительные почечные заболевания – пиелонефрит, туберкулез.
Кишечная гиперкальциурия – результат усиленного всасывания кальция в тощей кишке. Кишечная абсорбция в большой степени зависит от витамина D и от состава пищи. Непрерывная костная перестройка регулируется нейротрофическими влияниями, гормонами (паратгормон, соматотропный гормон, глюкокортикоиды, андрогены, эстрогены), сосудисто-сосудистыми и гуморальными факторами. Различные этапы обмена кальция тесно связаны между собой. Увеличение резорбции солей кальция в пищеварительной системе при нормальном кальциевом балансе усиливает их выделение почками. И напротив, увеличенная потеря кальция с мочой усиливает резорбцию его в кишечнике. Изменения в конечных звеньях кальциевого обмена отражаются на скорости отложения и мобилизации кальция в костной ткани.
Выделяют три типа кишечной гиперкальциурии:
I тип – не зависит от рациона, является причиной 15% кальциевых камней. Характерна усиленная экскреция кальция с мочой (более 150–200 мг/сут). II тип кишечной гиперкальциурии зависит от состава пищи и служит причиной МКБ для 50% пациентов. Причиной III типа кишечной гиперкальциурии служит потеря фосфатов с мочой, в связи с чем происходит усиление синтеза 1,25-дигидроксивитамина D3. В итоге увеличивается всасывание кальция в тощей кишке и экскреция кальция с мочой. Для того чтобы определить тип кишечной гиперкальциурии, за несколько суток до повторного определения суточной экскреции кальция назначают диету с ограничением натрия и кальция. Потребление натрия ограничивают до 100 ммоль/сут за счет исключения поваренной соли и соленых продуктов. Потребление кальция снижают до 400–500 мг/сут за счет исключения молочных продуктов. После этого суточную экскрецию определяют повторно. Если она ниже 250 мг/сут, говорят о кишечной гиперкальциурии типа II. Чтобы дифференцировать кишечную гиперкальциурию I и III типов, на несколько суток назначают одно из средств, связывающих кальций, например целлюлозы натрия фосфат 5 г внутрь 3 раза в сутки во время еды, после чего определяют уровень кальция в суточной моче и уровень ПТГ в сыворотке. При гиперкальциурии I типа прием целлюлозы натрия фосфата снижает уровень кальция в моче по крайней мере вдвое, а уровень паратгормона в сыворотке остается нормальным.
Первичный гиперпаратиреоз следует заподозрить при наличии камней из фосфата кальция, при рецидивном образовании кальциевых камней у женщин, при сочетании МКБ с нефрокальцинозом. Мочекаменной болезнью страдают примерно половина больных первичным гиперпаратиреозом, однако это заболевание служит причиной образования мочевых камней менее чем в 5–10% случаев. Гиперпаратиреоз – заболевание, развитие которого связано с избыточной секрецией паратгормона и повышением вследствие этого содержания кальция в сыворотке крови. Самый характерный признак заболевания – гиперкальциемия. Первичный гиперпаратиреоз обусловлен аденомой или гиперплазией, реже карциномой околощитовидных желез. Он очень редко встречается в возрасте до 20 лет; около половины всех случаев заболевания приходится на возрастную группу от 40 до 60 лет, причем у женщин эта патология встречается в 2 раза чаще, чем у мужчин.
Различают несколько клинических форм гиперпаратиреоза: костную, почечную, желудочно-кишечную (язва желудка, панкреатит, холецистит) и сердечно-сосудистую (артериальная гипертония). Наиболее часто встречаются костная и почечная формы гиперпаратиреоза. В тех случаях, когда гиперпаратиреоз протекает в виде МКБ, хирургическое удаление камня не приводит к выздоровлению. Камни почек при гиперпаратиреозе состоят из оксалата или фосфата кальция. Нефрокальциноз при гиперпаратиреозе встречается значительно реже, чем МКБ. При этом развивается кальцификация канальцев почек (эпителиального слоя, базальной мембраны и интерстициального слоя), которая обнаруживается рентгенологически. Лабораторные исследования выявляют снижение клубочковой фильтрации и функции проксимальных отделов почечных канальцев (аминоацидурия, глюкозурия и снижение концентрационной способности почек). Эти изменения вызваны диффузным нефрокальцинозом и воспалительными явлениями вследствие присоединения инфекции. Паратиреотропный гормон сначала вызывает гиперфосфатурию, гиперфосфатемию, а затем гипокальциурию и гиперкальциемию. Патогенез камнеобразования объясняется токсическим воздействием на эпителий проксимальных извитых почечных канальцев, которое приводит к выраженной его дистрофии. Единственный метод лечения – удаление аденомы паращитовидной железы. Медикаментозное лечение неэффективно.
Вторичный гиперпаратиреоз является компенсаторной реакцией на длительную гипокальциемию, развивающуюся в результате нарушения процессов всасывания в кишечнике (синдром мальабсорбции), или при рахите, синдроме Фанкони и хронической почечной недостаточности, дефиците витамина D. Явления гиперплазии развиваются во всех четырех околощитовидных железах. Содержание кальция в сыворотке крови соответствует нормальному или даже снижено (почти никогда не бывает повышено), тогда как уровень неорганического фосфора может быть повышен (при почечной форме вторичного гиперпаратиреоза) или снижен (при кишечной форме). При обследовании у таких больных выявляются гипокальциемия, гипофосфатемия, как правило непочечного происхождения. Уровень щелочной фосфатазы в сыворотке крови повышен, и почти всегда присутствует гиперхлоремический ацидоз как результат снижения реабсорбции бикарбонатов в канальцах почек вследствие избытка паратгормона и наличия гипокальциемии.
При хроническом гемодиализе вторичный гиперпаратиреоз (генерализованная гиперплазия главных клеток околощитовидных желез) быстро переходит в третичный гиперпаратиреоз, когда гиперплазия околощитовидных желез трансформируется в аденому, избыточно секретирующую паратгормон. В этой стадии заболевания достаточно сложно провести дифференциальную диагностику первичного и третичного гиперпаратиреоза, так как клиническая картина, данные биохимического и рентгенологического исследований идентичны.
Проба с тиазидовыми диуретиками применяется для диагностики гиперпаратиреоза в случаях, когда уровень кальция в сыворотке крови находится на верхней границе нормы. При назначении 1 г, реже 2 г, в день тиазидовых диуретиков у больных гиперпаратиреозом уровень кальция в сыворотке крови поднимается выше 2,62 ммоль/л, в то время как у практически здоровых лиц он остается в пределах нормы. У некоторых практически здоровых обследуемых уровень кальция может превышать верхнюю границу нормы, однако его концентрация нормализуется в течение последующих дней, несмотря на продолжение приема диуретиков. У больных, страдающих гиперпаратиреозом, в течение всего этого периода будет отмечаться постоянная гиперкальциемия.
Проба с гидрокортизоном проводится для дифференциации гиперкальциемии, вызванной секрецией паратгормона, и гиперкальциемии другой этиологии. Гидрокортизон назначают по 100–200 мг в сутки в течение 10 дней. У тех больных, у которых гиперкальциемия связана с избыточным приемом витамина D, саркоидозом, миеломной болезнью или метастазами злокачественных опухолей в кости, будет наблюдаться нормализация содержания кальция в сыворотке крови, тогда как при гиперпаратиреозе уровень кальция в крови остается повышенным.
Проба с ингибиторами синтеза простагландинов проводится для дифференциальной диагностики гиперкальциемии. Ацетилсалициловую кислоту (2–4 г в день) или индометацин (75–150 мг в день) назначают в течение 7 дней. Нормализация содержания кальция в сыворотке крови после приема препаратов указывает на наличие вторичной гиперкальциемии вследствие метастазирования злокачественной опухоли в кости.
Выяснение природы гиперкальциемии и установление диагноза гиперпаратиреоза должны проводиться комплексно, включая сканирование с 75Sе (селенометионин), компьютерную томографию. Компьютерная томография позволяет выявлять аденомы околощитовидных желез размером 2–3 см.
При дистальном типе почечного канальцевого ацидоза (ПКА тип I) нарушается способность дистальных канальцев секретировать ионы водорода, что обусловливает развитие вторичного метаболического ацидоза и выход кальция карбоната (СаСО3) из костей для компенсации. Развивается гиперкальциемия и гиперкальциурия. Дефицит секретируемых ионов водорода способствует уменьшению выработки угольной кислоты, а затем окиси углерода в просвете канальцев. Вследствие природы дефекта, несмотря на выраженный системный ацидоз, рН мочи не может быть менее 5,4. Потеря бикарбоната натрия приводит к развитию гиперхлоремии и гипокалиемии. Гипокалиемия не столь выражена, как при проксимальном ПКА (тип II), так как теряется меньше бикарбоната. Может присоединиться нефрокальциноз вследствие гиперкальциурии, обусловленной деструкцией костной ткани с высвобождением карбоната кальция, который превращается в бикарбонат для компенсации ацидоза. Сниженный уровень цитрата (который связывается кальцием) лишь повышает вероятность образования конкрементов.
Дистальный ПКА может быть изолированным, не связанным с другим заболеванием. Сам по себе он может быть спорадическим или наследоваться по аутосомно-доминантному или рецессивному типу. Вторичный дистальный ПКА может развиваться при различных заболеваниях, интоксикации, при которых в процесс вовлекаются дистальные канальцы и собирательные протоки. Для диагностики ПКА I типа используется тест с мониторированием рН мочи до и после приема хлорида аммония 0,1 г на 1 кг массы тела однократно. Если не получено рН мочи ниже 6,0, следует думать о полном ПКА I типа, если не получено рН мочи ниже 5,4 – о неполном.
Лучшим способом предотвращения гиперкальциурии служит поддержание нормального потребления кальция, низкое потребление соли, чтобы избежать высокой диэлектрической нагрузки. Диетическое влияние оксалата играет более заметную роль в камнеобразовании, и ограничение его экзогенного поступления действительно снижает риск образования камней. Одна из причин в следующем: содержание оксалата в моче, как правило, в 10 раз ниже такового кальция. Таким образом, изменение мочевой концентрации оксалата оказывает в 10 раз более выраженное влияние на продукцию оксалата кальция, чем аналогичное увеличение содержания кальция, который хоть и способствует образованию кристаллов в моче, но уменьшает количество оксалата, доступного для всасывания в кишечнике и последующей экскреции. Когда количество диетического кальция ограниченно, оксалат становится более доступным для поглощения. Организм компенсирует недостаток поступления кальция более эффективным поглощением оксалата, приводя к увеличению уровня оксалатов в моче. Эпидемиологические исследования подтвердили этот неблагоприятный эффект низкого содержания кальция в рационе [76].
