Эректильная дисфункция (ЭД) является хроническим состоянием, которое включает органические, интрапсихические и реляционные компоненты, часто связанные с уменьшением сексуальной удовлетворенности, качеством жизни мужчин и их партнерш-женщин [1]. Коморбидные эректильной дисфункции депрессия, расстройства эякуляции и оргазма являются взаимно усиливающими друг друга факторами и влияют на пару в целом [2–4]. Например, если у мужчины есть ЭД, его партнер также может сообщить о сниженном либидо, потому что ожидает негативного сексуального опыта, а не положительного. Аналогичным образом при преждевременной эякуляции партнер может быть неспособен испытать оргазм, из-за которого возникает стресс. Все эти расстройства в паре могут быть сведены к минимуму, когда партнер обращается за медицинской помощью по поводу сексуальной дисфункции.
Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (иФДЭ-5) обычно используются по требованию из-за короткой продолжительности действия. Тадалафил относится к ингибиторам продолжительного действия и может сохранять эффективность до 36 ч вне зависимости от приема пищи [2, 4, 5], имеет высокие показатели эффективности и хорошо переносится многими пациентами с ЭД [6]. Учитывая длительность периода полураспада в плазме крови, который длиннее, чем у других ингибиторов (T1/2=17,5 ч у здоровых мужчин) [6, 7], препараты тадалафила можно принимать на регулярной основе, например 1 раз в день, что позволяет сохранять клинический эффект препарата и может помочь вернуться к более естественной (не требующей четкого планирования) сексуальной активности [3].
По результатам двух мета-анализов при оценке по шкале Международного индекса эректильной функции (МИЭФ) эффективность при дозировании тадалафила 1 раз в день или по требованию была одинаковой, вместе с тем ежедневный прием препарата имеет ряд преимуществ [8, 9]. Нежелательные явления при приеме тадалафила встречаются с одинаковой частотой при различных вариантах дозирования, тем не менее мужчины, принимающие препарат ежедневно, имели более низкую частоту головной боли и тошноты. Одно из возможных объяснений заключалось в том, что эти побочные явления ассоциировались с максимальной концентрацией тадалафила в плазме, которая была намного ниже при режиме дозирования 1 раз в день [9]. Пациенты с ежедневным режимом дозирования были более успешными в завершении полового акта (84 против 69% по требованию) [10] и демонстрировали более высокую частоту утренних эрекций, что способствовало улучшению уверенности в себе [11]. Для режима дозирования по требованию связь между приемом и половым актом может иметь некоторые психологические последствия, влияющие на качество полового акта и уверенность. Теоретически гораздо более эффективная концентрация в плазме может поддерживаться при ежедневном приеме, что позволяет пациентам в любое время чувствовать себя готовым к половому акту, разделяя потребление лекарств и близость. Исходя из этих соображений, некоторые психосоциальные исходы и сопутствующие проблемы могут быть решены использованием надлежащей схемы дозирования [6] и ежедневный прием может также иметь преимущества помимо улучшения эректильной функции [9].
Депрессивные симптомы
Многие мужчины, страдающие ЭД, испытывают депрессивные симптомы и беспокойство, связанные с сексуальной активностью, и избегают отношений. В нескольких исследованиях показано, что ЭД и качество жизни тесно взаимосвязаны [12, 13]. Более того, из-за негативных реакций со стороны партнеров у мужчин с ЭД может развиваться реактивная депрессия из-за сниженной самооценки и потери самоуверенности. Депрессия может увеличить риск развития ЭД, а ЭД может усугубить депрессию [12]. Снижение выраженности депрессивной симптоматики после успешного лечения ЭД препятствует развитию реактивной депрессии [2, 13, 14]. Межнациональное исследование, проведенное в Бразилии, Италии, Японии и Малайзии, также выявило положительную ассоциацию депрессивных симптомов с умеренной или тяжелой степенью ЭД [15].
Учитывая двунаправленное взаимное усиление этих нозологий, достаточно трудно бывает установить, какое из этих двух заболеваний возникло первым. Этиология ЭД является многофакторной, в числе предполагаемых причин сосудистый, гормональный, неврологический и психологический компоненты. В связи с этим ЭД увеличивает последующий риск развития депрессии через несколько возможных механизмов, которые также включают органические и поведенческие факторы [13]. Эректильная дисфункция и депрессия имеют общую патофизиологическую основу – эндотелиальную дисфункцию и неспецифическое воспаление [17, 18]; гипогонадизм [19], гипопролактинемия [20] имеют стойкую ассоциацию как с ЭД, так и с симптомами депрессии [21]. Более того, ЭД и депрессия имеют несколько общих факторов риска. Это сопутствующие заболевания: гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, метаболический синдром, сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания [22–25]. Так, в российском исследовании [25] у 85,9% пациентов с гипертензией и ЭД выявлены симптомы тревоги и депрессии, которые коррелировали с тяжестью и длительностью сексуальной дисфункции.
В то время как своевременное лечение ЭД иФДЭ-5 может либо предотвратить возникновение депрессивных симптомов либо уменьшить их выраженность по шкале депрессии [2, 13, 14]; у мужчин с установленными депрессивными расстройствами и получающих по этому поводу терапию антидепрессантами выявлен ряд различных типов сексуальной дисфункции. Это измененное сексуальное желание; оргазмическая и эякуляторная дисфункции, включая аноргазмию, болезненный оргазм и задержанную эякуляцию; проблемы с эрекцией, включая ЭД и болезненную эрекцию; нарушения сексуального возбуждения и снижение сексуальной удовлетворенности [26]. В последнем Кокрановском обзоре (2013) мужчины c антидепрессантиндуцированной ЭД, получавшие иФДЭ-5 (силденафил или тадалафил) улучшили эректильную функцию по сравнению с плацебо. При этом отмечено, что пациенты, получавшие тадалафил, чаще сообщали об улучшенной эректильной функции (ОР – 11,50, 95% ДИ – 3,03–43,67) [26].
Коморбидные расстройства эякуляции и оргазма и их роль в сексуальной удовлетворенности
Еще один важный аспект проведенных исследований касается улучшений, достигнутых пациентами, получавшими тадалафил, в отношении эякуляторной функции и расстройств оргазма. Хотелось бы подчеркнуть, что оргазм и эякуляция – два различных физиологических механизма, связанных с сексуальным удовлетворением. Вопреки общему мнению присутствие эякуляции не равнозначно переживанию оргазма. В работе, охватившей более 12 тыс. мужчин с ЭД, только 36% пациентов сообщили о нормальной оргазмической функции и 42% – об удовлетворительной эякуляции, что указывает на то, что эти проблемы распространены среди взрослых мужчин [27], и подчеркивает важность дифференциации между этими двумя состояниями, которые в клинической практике часто считаются взаимозаменяемыми явлениями. Достижение оргазма и нормальной эякуляции столь же важно, как и качество эрекции при определении мужской сексуальной удовлетворенности [27]. Лечение тадалафилом в дозе 10 или 20 мг было связано со значительным субъективным улучшением эякуляторной и оргазмической функций (против плацебо): в группе лечения 66% пациентов с тяжелыми расстройствами эякуляции сообщили об улучшении по сравнению с 36% в группе плацебо (p<0,001). Аналогичным образом отметили улучшение при приеме тадалафила 66% пациентов с выраженным расстройством оргазма против 35% для плацебо (p<0,001) [28]. A. Sontag et al. [29], используя ковариативную модель, продемонстрировали, что улучшение сексуальной уверенности мужчин, получавших 20 мг тадалафила по требованию в течение 12 нед., происходит как непосредственно через улучшение эректильной функции, так и косвенно благодаря улучшенной спонтанности. Изменение сексуальной уверенности в себе в этом исследовании было зарегистрировано у 77% мужчин, улучшивших качество эрекции.
В другом исследовании ежедневный прием 5 мг тадалафила в течение 12 нед. значительно улучшал эякуляцию и оргазм, общую удовлетворенность и эректильную функцию [30]. В рассмотренных работах [28–30] под изменением эякуляторной функции понимают субьективное улучшение при преждевременной/замедленной эякуляции, изменение выраженности ощущений, а также неспособность эякулировать, однако наиболее распространенной патологией является преждевременное семяизвержение.
Преждевременная эякуляция (ПЭ) затрагивает примерно 30% мужчин во всем мире [31]. Международное сообщество сексуальной медицины (ISSM) определяет ПЭ как эякуляцию, которая всегда или почти всегда возникает до или в течение примерно 1 мин после проникновения во влагалище (интравагинальное латентное время эякуляции, IELT) для первичных форм, или когда наблюдается клинически значимое снижение IELT до 3 мин или меньше для приобретенных форм [32]. При этом мужчина не способен контролировать эякуляцию и испытывает по этому поводу стресс, разочарование и избегает близости. Этиология ПЭ долгое время считалась психогенно-опосредованной, однако за последние два десятилетия появились новые данные о генетической, соматической и нейробиологической этиологии ранней эякуляции, в их числе: гиперчувствительность головки полового члена, гиперактивность срамного нерва, центральные нарушения серотониновой нейропередачи, заболевания щитовидной железы, ЭД, простатит и синдром хронической тазовой боли (СХТБ) [32]. При этом 30–50% мужчин с ПЭ также страдают ЭД [33], а приобретенная ПЭ часто является следствием ЭД [34].
В некоторых случаях ПЭ и ЭД образуют порочный круг. Когда мужчина пытается контролировать эякуляцию, инстинктивно уменьшает уровень возбуждения (что может привести к потере эрекции) или, пытаясь достичь эрекции, увеличивает возбуждение, это может привести к ранней кульминации. Некоторая часть пациентов с ПЭ на самом деле имеют ЭД, при этом опасаются потери эрекции и не пытаются контролировать эякуляцию или даже ускоряют ее, чтобы сократить или предотвратить полный половой акт. Кроме того, отсутствие контроля над эякуляцией может генерировать реактивную ЭД из-за беспокойства и потери уверенности в себе, возникающие из-за неудовлетворительной сексуальной активности [35].
Коморбидная ЭД является усугубляющим фактором ПЭ: в исследовании McMahon пациенты с легкой степенью ЭД и ПЭ демонстрировали худшее среднее значение IELT, чем группа без ЭД (11 с против 18 с соответственно) [4]. Также эта группа мужчин проявляет более тяжелый вариант течения каждого заболевания, испытывает более низкую сексуальную удовлетворенность и хуже отвечает на лечение ПЭ [36]. Для терапии ПЭ были предложены поведенческие методы, местные анестетики, антагонисты α-адренергических рецепторов, трициклические антидепрессанты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) [4, 27–30, 37–39]. Paduch et al. [28] оценили 17 плацебо-контролируемых исследований продолжительностью 12 нед. с применением тадалафила в разных дозах (5, 10 и 20 мг), в общей сложности 2581 испытуемого. Это исследование показало, что прием тадалафила по 10 и 20 мг был связан с улучшением эякуляции и оргазмической функции. Российские исследования подтверждают влияние ЭД на возможность возникновения вторичной ПЭ, отмечают улучшение эректильной функции и позитивную коррекцию ПЭ более чем у 2/3 мужчин – пациентов данной категории в группе тадалафила [38, 39]. Данные улучшения, по всей видимости, связаны с оксидом азота (NO), который играет тормозящую роль в процессе эякуляции. Ингибиторы ФДЭ-5 приводят к повышению уровня NO и циклического уровня монофосфата гуанозина в основной мозговой структуре, участвующей в эрекции, – медиальной преоптической области и паравентрикулярном ядре гипоталамуса, что вызывает снижение периферического симпатического тона и ингибирование эякуляции [40]. Эти данные подтверждены L. Ozcan et al. [37], которые наблюдали увеличение концентрации оксида азота в плазме крови и значительное улучшение IELT при приеме 5 мг тадалафила в течение 1 месяца.
Некоторые другие терапевтические цели
Поскольку тадалафил является селективным иФДЭ-5, одним из его преимуществ считается свойство расслаблять гладкую мускулатуру, за что препарат получил одобрение Администрации США по контролю за продуктами и лекарствами для лечения симптомов нижних мочевых путей с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и ЭД [41, 42]. Двумя основными механизмами, которые предлагает имеющаяся по теме литература для объяснения этих эффектов, может быть снижение внутрипростатического рефлюкса [43] и увеличение интенсивности дренирования семенных пузырьков [44]. Это происходит вследствие воздействия тадалафила не только на ФДЭ 5-го типа, но и на другие изоферменты ФДЭ (3A, 4 A и B, 5A и 11A), расположенные в гладкомышечных волокнах и железистом эпителии [45]. Внутрипростатический рефлюкс мочи периуретральной и переходных областей предстательной железы представляет собой ключевой дисфункциональный элемент, ответственный за хронический воспалительный процесс, который также может включать периферическую зону железы, обусловливая СХТБ [46]. Расслабление гладкой мускулатуры предстательной железы и спонтанная сократительная активность семенных пузырьков, следовательно, ускоренное дренирование этих желез, позволяют снизить ретроградное распространение воспаления при рефлюксе и элиминировать его продукты [47]. Вследствие этих механизмов в группе тадалафила в исследованиях также наблюдали снижение выраженности ассоциированной с простатитом болезненной эякуляции [46, 48]. В других научных работах также отмечали снижение симптомов нижних мочевых путей, улучшение гипертрофических (застойных) изменений предстательной железы и улучшение качества спермы помимо выраженного улучшения сексуальной функции при длительном лечении тадалафилом в низкой дозировке (по 5 мг в течение 3 мес.). Кроме того, эта схема терапии была связана с относительным улучшением параметров спермограммы [44, 49]. В частности, отмечено увеличение концентрации и общего количества сперматозоидов, их подвижности, объема эякулята и концентрации фруктозы семенной плазмы [44]. Тем не менее следует учитывать, что тадалафил в терапевтическом диапазоне оказывает тормозящее влияние на изоферменты ФДЭ 11-го типа, участвующие в регуляции сперматогенеза, и высокие дозировки могут привести к патоспермии [50, 51]. По всей видимости, планирующие зачатие пациенты с ЭД и сопутствующим СХТБ могут извлечь дополнительную пользу при приеме тадалафила, при этом предпочтение следует отдавать низким дозам препарата.
В 2018 г. на рынок России вышел первый генерик тадалафила, который применяется для лечения эректильной дисфункции – препарат Динамико Лонг от компании «ТЕВА», который производится в Израиле с соблюдением самых современных требований и стандартов качества [52]. Действие препарата может сохраняться до 36 ч, позволяя более свободно выбирать время интимной близости [53]. Прием таблетки вечером в пятницу может позволить пациенту иметь сексуальные отношения в любое время до утра воскресенья, что освобождает от необходимости четко планировать интимную жизнь [53]. Динамико Лонг применяется примерно за 30 мин до сексуальной активности [54]. После приема внутрь быстро всасывается [54]; согласно результатам исследований, клинический эффект тадалафила может развиваться у трети пациентов уже через 16 мин [55]. Скорость и степень всасывания тадалафила не зависят от приема пищи, поэтому тадалафил можно принимать вне зависимости от этого [54]. Максимальная суточная доза составляет 20 мг, а максимальная частота приема – 1 раз в день [54].
Персонифицированный подход и надлежащая терапия ЭД могут оказывать благотворное влияние на сопутствующие заболевания, и наоборот. Врачи должны учитывать общее состояние сексуального здоровья мужчин, обращая внимание на наличие или отсутствие эректильной функции. Уменьшенная спонтанность, расстройства эякуляции и оргазма также отрицательно влияют на настроение, чувство собственного достоинства и уверенность, что ставит под угрозу доверительные отношения в паре.
