Инфекция мочевыводящих путей (ИМП) относится к числу наиболее распространенных бактериальных инфекций в мире, ежегодно поражая более 150 млн человек во всем мире [1, 2].
Рецидивирующие ИМП традиционно определяются как ≥2 неосложненных ИМП за последние 6 мес. или ≥3 инфекций в течение предшествующего 1 года [3]. Было подсчитано, что у 27% молодых женщин после первого эпизода ИМП наблюдался по крайней мере один рецидив в течение следующих 6 мес. по сравнению с 53% женщин старше 55 лет [5]. Рецидивирующие ИМП обычно не опасны для жизни, однако высокая заболеваемость ИМП может значительно увеличить затраты здравоохранения и отрицательно повлиять на качество жизни пациентов [6, 7]. Новые данные свидетельствуют о различном патогенезе первого эпизода и рецидивирующей ИМП.
Гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) представляет собой клинический синдром, характеризующийся ургентными позывами к мочеиспусканию, увеличением частоты мочеиспусканий (поллакиурия) и/или ноктурией при наличии или отсутствии ургентного недержания мочи [8]. Ургентность является основным симптомом синдрома ГМП [9].
Гиперактивный мочевой пузырь клинически характеризуется отсутствием других органических заболеваний, в том числе инфекции мочевыводящих путей.
По данным исследований, в европейских странах у пациентов старше 40 лет распространенность симптомов ГМП составляет 17% [10]. Эти симптомы серьезно влияют на качество жизни, способствуя возникновению серьезных психосоциальных сопутствующих заболеваний, включая увеличение частоты и тяжести депрессии, тревоги и социальной изоляции, которые способствуют ухудшению психического и физического здоровья [11, 12].
На сегодняшний день основными препаратами, используемыми в лечении синдрома ГМП, являются М-холиноблокаторы или β3-адреномиметики. По данным некоторых исследований, использование холинолитиков может быть не всегда эффективно и имеет ограничения по продолжительности лечения [13–15]. Через 8 лет только у 20% пациентов, получавших антимускариновые препараты, наблюдается длительное улучшение. По данным некоторых исследований, к сожалению, около 30–40% пациентов вообще не реагируют на медикаментозное лечение.
В таком случае мы говорим о «рефрактерном ГМП». Лечение ГМП ботулиническим токсином типа А является инвазивным, может быть связано с побочными эффектами и требует повторных доз с интервалом примерно в 6 мес., что может указывать на то, что лечение маскирует, а не лечит основную причину ГМП [16–18].
По данным двух проспективных исследований, отмечено улучшение показателей недержания мочи и ургентных позывов у женщин, получавших длительные курсы антибиотиков в дополнение к стандартной антихолинергической терапии [19–20].
Недавние данные показали, что хроническая бактериальная колонизация мочевого пузыря может усугублять симптомы ГМП и быть причиной рецидива ИМП [21]. Функциональные нарушения еще больше нарушают целостность уротелиального барьера и делают его уязвимым для инвазии уропатогенов. Нарушенная барьерная функция уротелия, недостаточная базальная пролиферация и недостаточное созревание могут быть следствием хронического субуротелиального воспаления, приводящего к активации сенсорной иннервации (вызывающей ГМП) и невозможности элиминации внутриклеточных бактериальных сообществ (вызывающих рецидивы ИМП). Необходимы точная диагностика и мультидисциплинарный подход к пониманию патофизиологии ГМП и рецидивирующей ИМП.
Хроническое воспаление в мочевом пузыре также ингибирует пролиферацию базальных клеток, вызывая дефектное созревание апикальных клеток и нарушение барьерной функции [22]. Хроническая «нервная пластичность» вследствие хронического воспаления и активации сенсорных рецепторов может изменять сенсорную афферентную активность, влияя на антиноцицептивную активность, и приводить к повышенной чувствительности мочевого пузыря или провоцировать детрузорную гиперактивность.
В исследовании уротелиальной дисфункции у женщин с рецидивирующей ИМП по сравнению с контрольной группой отмечаются повышенный апоптоз уротелиальных клеток, дефектный E-кадгерин и хроническое воспаление, что позволяет предположить, что дефектная барьерная функция уротелия может быть причиной рецидивирующей ИМП [23]. Также отмечается повышение уровня биомаркеров воспаления в моче, включая хемотаксический белок-1 моноцитов, воспалительный белок макрофагов и эпидермальный фактор роста, что позволяет предположить, что воспаление участвует в патогенезе ГМП [24]. В одном из исследований были получены данные о том, что уровни С-реактивного белка в сыворотке крови были значительно выше у пациентов с ГМП (P=0,012) или интерстициальным циститом (ИЦ) (P=0,049), чем в контрольной группе. Статистически значимой разницы в уровне С-реактивного белка между пациентами с ГМП и ИЦ не отмечено (Р=0,43). Эти данные подтверждают связь между хроническим воспалением мочевого пузыря у пациентов с ГМП и ИЦ [25].
Симптомы цистита у женщин могут полностью совпадать с симптомами, наблюдаемыми при ГМП, что делает исключение ИМП ключевым компонентом диагностики ГМП. Клинически ГМП дифференцируют от острой ИМП по отсутствию бактериурии и/или лейкоцитурии по тест-полоскам. Поскольку ГМП у женщин имеет сходную симптоматику с симптомами хронического рецидивирующего цистита, у большинства женщин с ГМП часто ошибочно диагностируют ИМП и проводят эмпирическое лечение без проведения посева мочи в качестве рутинного подхода. Фактически при получении результатов посева мочи менее половины женщин имеют положительный результат в виде роста уропатогенов, что позволяет предположить, что эмпирическое лечение ИМП без бактериологического исследования мочи обычно приводит к ошибочному диагнозу ИМП [26].
В проспективном слепом исследовании случай–контроль у 23% пациентов с ГМП был выявлен рост уропатогенов по сравнению с 10% в контрольной группе [27]. Доля пациентов с ГМП и ростом культур уропатогенов выросла с 15% при 105 КОЕ/мл до 21% при 102 КОЕ/мл [28].
Все большее число исследований показывает, что уропатогенная кишечная палочка (E. coli) проникает в уротелиальные клетки и образует внутриклеточные бактериальные сообщества (колонии). С тех пор различные исследования выявили большое количество бактерий, не обнаруженных при обычных посевах, в культурах, полученных при биопсии мочевого пузыря, или выделенных уротелиальных клетках от пациентов с ГМП, исследованных с помощью иммуногистохимии или конфокальной микроскопии центрифугированных/цитоспиновых образцов [29–36].
По данным Cheng и соавт. (2016), детальный анализ образцов уротелиальных клеток, полученных из мочи пациентов с ГМП или контрольной группы, показал, что нитчатые бактерии значительно чаще встречаются у пациентов с ГМП [32]. Нитчатые бактерии связаны с внутриклеточным ростом бактерий и выходом бактерий из уротелиальных клеток с повторным заселением мочевого пузыря [34].
В этом контексте E. coli как основной уропатоген был более тесно связанным с уротелиальными клетками из культур в осадке мочи (с помощью конфокальной микроскопии) только в образцах пациентов с ГМП [31]. Аналогичным образом дальнейшее исследование уротелиальных клеток, полученных от пациентов с ГМП, показало, что выявленные в высоком титре внутриклеточные бактерии коррелируют с тяжестью симптомов ГМП (частота мочеиспусканий и ургентное недержание мочи) [35].
По данным некоторых авторов, у пациентов с ГМП значительно чаще, чем в контрольной группе, наблюдается лейкоцитурия (39 против 9%) [36], а у 30–40% пациентов с ГМП наблюдается пиурия при микроскопическом исследовании мочи [31, 37]. В исследовании К. Gill и соавт. (2018) у пациентов с ГМП также чаще отмечалась лейкоцитурия по сравнению с контрольной группой [33]. Интересно, что авторы показали, что пиурия, выявленная при микроскопическом анализе мочи, является наиболее важным коррелятом тяжести симптомов при ГМП, при этом ургентность тесно коррелирует как с пиурией, так и с выделением при анализе эпителиальных клеток [33].
Уротелий человека в норме по существу находится в состоянии покоя с низкой скоростью обновления и легко регенерирует после повреждения мочевого пузыря вследствие бактериальной инфекции, влияния токсинов или травмы [38–41].
Изменение уротелиальной дифференцировки может приводить к увеличению проницаемости и снижению защитной функции уротелия [42]. Острое бактериальное воспаление (цистит) повреждает уротелий, вызывая отек тканей и накопление большого количества воспалительных клеток в уротелии и субуротелии. Эти воспалительные клетки могут запускать каскад воспалительных изменений в тканях с участием нескольких сенсорных белков и цитокинов, сопровождающийся болью и симптомами ГМП [23].
Пролиферация и дифференцировка стволовых клеток и клеток-предшественников базального слоя регулируют целостность эпителия мочевого пузыря. Хроническое воспаление в мочевом пузыре может влиять на пролиферационную способность этих базальных клеток и изменять скорость пролиферации, а это приводит к дефектам апикальных уротелиальных клеток и барьерной функции [43].
По данным Н. Т. Liu и соавт. (2015), уротелиальная дисфункция часто встречается у пациентов с рецидивирующей ИМП и другими патологическими состояниями мочевого пузыря, такими как ГМП и инфравезикальная обструкция (ИВО). По мнению авторов, выраженное уротелиальное воспаление и апоптоз уротелиальных клеток, по-видимому, имеют общую патофизиологию различных симптомов нижних мочевыводящих путей (СНМП) [44]. То есть уротелиальная дисфункция и лежащее в основе хроническое воспаление могут быть частью патогенеза повышенной чувствительности мочевого пузыря, боли в мочевом пузыре и рецидивирующих ИМП при наличии тех или иных СНМП.
Цитокины являются важным регулятором как врожденного иммунного ответа на инфекцию, так и воспалительного ответа на повреждение, при этом концентрация цитокинов в моче коррелирует с симптомами ИМП [45]. Бактериальное воспаление мочевого пузыря стимулирует высвобождение большого количества про- и противовоспалительных цитокинов и хемокинов. По данных различных исследований, отмечается частое повышение уровня некоторых цитокинов во время ИМП, включая IL-1β [47, 48], IL-6 [47–49], TNFα [47–49], IL-8 [48–51] и CXCL-10 [48, 51].
В нескольких исследованиях изучались цитокины мочи как биомаркеры ИМП у пациентов с ГМП. В подтверждение концепции о том, что у некоторых пациентов с ГМП симптомы обусловлены инфекционно-воспалительным процессом, ряд исследований показал изменение профилей цитокинов и хемокинов в моче пациентов с ГМП [49, 52–56]. Это может проявляться в виде изменений либо про-, либо противовоспалительных цитокинов, либо тех и других. Кроме того, в ряде исследований показано, что изменения концентрации цитокинов в моче коррелируют с тяжестью симптомов ГМП [1, 36, 56], а также с ростом бактерий и выраженностью лейкоцитурии [36]. Несомненно, что для расширения понимания нами проблемы изменений цитокинов в моче пациентов с ГМП и роли этих изменений в развитии данного синдрома необходимы крупномасштабные исследования.
Также возможно, что бактерии способны прямо или косвенно сенсибилизировать сенсорные нейроны мочевого пузыря, которые модулируют ощущение боли [57]. Кроме того, исследования показали, что токсины и метаболиты, высвобождаемые во время роста и инвазии бактерий, способны повышать чувствительность нейронов, а также опосредованно активировать нейроны и вызывать боль [57–60]. Ряд экспериментальных исследований на мышах показал, что различные воспалительные состояния и медиаторы воспаления повышают возбудимость сенсорных нейронов, иннервирующих мочевой пузырь [61, 62].
В экспериментах помимо непосредственной активации афферентных нервов мочевого пузыря инфекционно-воспалительный процесс в мочевом пузыре также способствует отторжению уротелия, т.е. защитному механизму, который быстро удаляет инфицированные уротелиальные клетки из стенки мочевого пузыря [29, 63–65]. Хотя этот механизм эффективен в отношении предотвращения закрепления бактерий в уротелии (адгезии бактерий), он временно увеличивает проницаемость мочевого пузыря до тех пор, пока инфекция не будет устранена, а вызванная повреждением пролиферация уротелиальных клеток не восстановит целостность уротелиального барьера [40, 41]. Повышенная уротелиальная проницаемость дает возможность токсичному содержимому мочи получать доступ к нижележащим сенсорным нервам. Создав модель экспериментально индуцированной проницаемости мочевого пузыря у мышей, авторы одного из исследований смогли показать, что повышенная проницаемость уротелия вызывает возбудимость механочувствительных афферентных нейронов мочевого пузыря [66], предполагая, что повышенная проницаемость мочевого пузыря сама по себе может вызывать дисфункцию, проявляющуюся сенсорными симптомами со стороны мочевого пузыря.
Чтобы проверить гипотезу взаимосвязи ИМП и повышенной сенсорной активности мочевого пузыря, авторы исследований изучили, как медиаторы воспаления, высвобождаемые во время острой ИМП у мышей, изменяли активность сенсорных нервов мочевого пузыря ex-vivo [66–69]. Воспалительные супернатанты, содержащие набор цитокинов, выделяли у мышей через 8 ч после заражения уропатогенной E. coli и, объединив их, затем вводили в просвет мочевого пузыря неинфицированных мышей. Впоследствии исследователи регистрировали как внутрипузырное давление, так и активность сенсорных нервов во время постепенного растяжения мочевого пузыря. Благодаря этим экспериментам авторы смогли показать, что при ИМП воспаление способно повышать чувствительность сенсорных нейронов мочевого пузыря к растяжению, усиливая механочувствительную реакцию на наполнение мочевого пузыря [68]. Таким образом, нейроны, которые обычно реагируют только на опасные уровни растяжения мочевого пузыря, дают устойчивые ответы на физиологические уровни растяжения в присутствии супернатанта ИМП. В результате экспериментов появляются значительные доказательства того, что повышенная возбудимость сенсорных нейронов, иннервирующих мочевой пузырь, запускается воспалением мочевого пузыря и может играть решающую роль в патогенезе ГМП [69, 70].
Исследования показывают, что микроорганизмы в моче могут играть важную роль в этиологии рефрактерного ГМП или усугублять симптомы ГМП [71]. Кроме того, считается, что существование основного микробиома мочи в мочевыводящих путях человека имеет потенциальную связь с СНМП [72]. Было обнаружено, что уменьшение разнообразия микробиома мочи коррелирует с тяжестью ургентного недержания мочи [71]. Определенные виды Lactobacillus могут играть роль в поддержании здоровой среды мочевого пузыря, а более высокое бактериальное разнообразие при отсутствии доминирования Lactobacillus было связано с ургентным недержанием мочи и устойчивостью к лечению антихолинергическими препаратами [73].
K. J. Thomas-White и соавт. (2016) обнаружили, что у женщин с ургентным недержанием мочи больше бактерий и более разнообразный микробиом мочи. У пациентов, не ответивших на лечение М-холиноблокатором солифенационом, было более разнообразное бактериальное сообщество (микробиом), включая бактерии, которые обычно не встречаются у пациентов, ответивших на лечение [74]. Такие организмы, как Escherichia coli и Gardnerella vaginalis, вызывают приток кальция и сокращение детрузора, тогда как Lactobacillus сrispatus и Lactobacillus gasseri этого не делают [75]. При анализе 39 женщин, у которых было рефрактерное ургентное недержание мочи и сопутствующая рецидивирующая ИМП, у 9 (23,1%) женщин с выраженными клиническими проявлениями была выявлена разнообразная микробиота мочи с использованием профилирования бактериальной 16S РНК, что позволяет предположить, что стойкая колонизация мочевого пузыря может существовать и усугублять проявления ГМП [76]. На основании этих данных у пациентов с ГМП, рефрактерным к антимускариновой терапии, может наблюдаться субклиническая форма ИМП, при которой возбудитель не может быть культивирован обычными методами. Дисбаланс микробиоты в моче может играть важную роль при рефрактерном ГМП.
E. coli может внутриклеточно реплицироваться в уротелии мочевого пузыря, образуя рыхлое скопление (колонии) бактерий, а затем проникать в просвет мочевого пузыря [77, 78]. E. coli обычно образует комплекс внутриклеточных колоний в поверхностных зонтичных клетках мочевого пузыря у мышей [79] с образованем через 2 нед. постоянного внутриклеточного резервуара [80]. Данные иммунофлуоресценции показали, что у 18% женщин с рецидивирующим неосложненным циститом в мочевом пузыре присутствуют внутриклеточные бактериальные колонии [29]. У пациентов с ГМП внутриклеточные бактериальные колонии можно идентифицировать в уротелиальных клетках, когда наблюдалась сопутствующая пиурия [37].
Хроническое воспаление в стенке мочевого пузыря может способствовать дисфункции уротелия и нарушению барьерной функции, после чего возникают рецидивы ИМП. Эта уротелиальная дисфункция может возникать при нескольких различных заболеваниях нижних мочевыводящих путей (НМП), таких как интерстициальный цистит/синдром хронической боли, инфравезикальная обструкция (ИВО), травма спинного мозга и рецидивирующая ИМП [81]. Устранение хронического воспаления может улучшать регенерацию и дифференцировку уротелия и восстанавливать защитные механизмы в мочевом пузыре.
Изучение микробиома в моче с отсутствием бактериурии при бактриологическом исследовании (посеве) мочи важно у пациентов с ГМП, резистентных к традиционному лечению ГМП [76]. При анализе 100 женщин с рецидивирующей ИМП P. J. Lee и H. C. Kuo (2020) обнаружили, что у 90% женщин с рецидивирующей ИМП имела место дисфункция нижих мочевыводящих путей (ДНМП), выявленная с помощью видеоуродинамического исследования, несмотря на то что они получали индивидуальное лечение на основе результатов видеоуродинамики. ДНМП включала дисфункцию шейки мочевого пузыря (19%), гиперактивность детрузора с нарушением сократимости (6%), гиперактивность детрузора (5%), гипоактивность детрузора (10%), дисфункциональное мочеиспускание (25%), гиперчувствительность мочевого пузыря (6%) и плохую релаксацию мышц тазового дна (20%). Только 10% пациенток имели нормальные уродинамические показатели. Интересно, что, хотя была выявлена ИМП и проведено соответствовавшее лечение, только у 11,3% пациенток с рецидивирующими ИМП не наблюдались рецидивы после индивидуального лечения дисфункции НМП [81]. Среди больных с рецидивами ИМП гиперактивность детрузора отмечалась у достаточно большого процента больных (гиперактивность детрузора с нарушением сократимости – 100%, дисфункциональное мочеиспускание – 72%, дисфункция шейки мочевого пузыря – 36,8% и плохая релаксация мышц тазового дна – 15,8%) [81]. По данным S. Hijazi и соавт. (2016), при видеоуродинамическом исследовании у женщин с рецидивирующей ИМП были выявлены следующие функциональные нарушения НМП: у 22% – гипоактивность детрузора, у 17% – детрузорно-сфинктерная диссинергия (может быть дисфункциональное мочеиспускание) и у 11% – их сочетание, а ГМП – у 28% пациентов [82]. У большинства из этих больных рецидивирующей ИМП наблюдались частые и урегнтные позывы на мочеиспускание. Эти данные подразумевают, что ГМП (как и в общем дисфункция НМП) и рецидивирующая ИМП тесно связаны. При лечении рецидивирующей ИМП эти функциональные нарушения следует лечить заранее.
Ранее (2009, 2013) мы публиковали результаты выполненного нами исследования функционального состояния НМП у 116 пациенток с хроническим рецидивирующим циститом (средний возраст – 44,56±16,51 года, средняя длительность заболевания от начала первого эпизода острого цистита – 4,3±1,4 года) и 51 пациентки с хроническим необструктивным пиелонефритом (средний возраст – 37,1±16,28 года) для определения тактики их комплексной патогенетической терапии [83, 84]. По данным нашего исследования, у 76,7% женщин с рецидивирующим циститом в ходе выполнения им комплексного уродинамического исследования имели место функциональные нарушения НМП. У больных хроническим необструктивным пиелонефритом наиболее часто нами выявлялись императивно-обструктивные расстройства мочеиспускания. У всех пациенток, у которых при цистографии выявлен пузырно-мочеточниковый рефлюкс (ПМР), имела место дисфункция НМП. Результаты выполненного нами исследования дали нам возможность по-новому взглянуть на проблему расстройств мочеиспускания у данной категории пациентов: воспалительные заболевания мочевыводящих путей у обследованных больных имели место и могли быть следствием нарушения функции НМП по типу императивных расстройств мочеиспускания, обусловленных гиперактивностью детрузора (ГД) и/или нестабильностью уретры (НУ), по типу выраженной гипотонии детрузора или вследствие детрузорно-сфинктерной диссинергии (и как следствие – функциональной обструкции).
У 53 (45,68%) пациенток с хроническим циститом выявлена нестабильность уретры. Максимальное уретральное давление в этой группе больных – 82,46±29,26 см водн.ст. С разбросом колебаний максимального уретрального давления – 34,86±19,6 см водн.ст. Внутрипузырное давление при максимальной скорости потока мочи – 68,48±26,39 см водн.ст., детрузорное давление – 34,6±12,1 см водн.ст. У 10 (8,62%) пациенток с хроническим циститом выявлена ГД. Колебания детрузорного давления составили 22,16±15,8 см водн.ст., внутрипузырное давление при максимальной скорости потока мочи – 79,57±35,22 см водн.ст., детрузорное давление – 50,57±28,98 см водн.ст.
У 26 (22,4%) пациенток с хроническим циститом диагностировано сочетание НУ и ГД. Максимальное уретральное давление составило 75,5±21,44 см водн.ст., колебания уретрального давления – 37,45±17,44 см водн.ст., колебания детрузорного давления – 23,57±14,48 см водн.ст.
Гипотония детрузора выявлена у 35 (30,17%) больных. Гипотония детрузора у 36 пациенток сочеталась с НУ. Снижение сократительной способности детрузора зарегистрировано у 25 (21,55%) больных. Признаки детрузорно-сфинктерной диссинергии отмечены у 29 (25%) больных. Остаточная моча в объеме более 50 мл обнаружена у 12 (12,63%) пациенток.
В группе пациенток, больных хроническим необструктивным пиелонефритом, внутрипузырное давление при максимальной скорости потока мочи достигало 67,8±34,16, максимальное уретральное давление – 83,05±29,9 см водн.ст.
В норме пузырно-мочеточниковый сегмент (ПМС) способен противостоять внутрипузырному давлению до 60–80 см водн.ст. [85], максимальное детрузорное давление 70 см водн.ст. и выше достоверно вызывает нарушение функции верхних мочевыводящих путей [86]. R. Gerridzen и соавт. [87] при обследовании больных с детрузорной арефлексией выявили, что изменения со стороны верхних мочевыводящих путей имели место при средних значениях детрузорного давления 58 см водн.ст., тогда как нарушения функции почек пациентов со средним детрузорным давлением 24 см водн.ст. отсутствовали. В нашем исследовании 16 (31,37%) пациенток при цистографии был выявлен пузырно-мочеточниковый рефлюкс. У всех пациенток с хроническим необструктивным пиелонефритом, у которых при цистографии был выявлен пузырно-мочеточниковый рефлюкс, зарегистрирована дисфункция НМП: у 56,25% – НУ, у 25% – выраженная гипотония детрузора, у 31,25% – ГД.
В группе пациенток с гиперактивным мочевым пузырем (ГМП) колебания детрузорного давления – 30,61±24,8 см водн.ст. В группе больных НУ колебания максимального уретрального давления составили 38,19±26,40 см водн.ст. Объем мочевого пузыря пациенток с гипотонией детрузора составил 573,83±167,9 мл.
Уже в то время после проведения нами данных исследований мы говорили о том, что при наличии хронического рецидивирующего воспалительного процесса в мочевыводящих путях имеет место «порочный круг»: дисфункция–воспаление. Таковой мы представляли патогенетическую связь между иннервационными нарушениями НМП и хронической ИМП у женщин. На основании полученных результатов нашего исследования мы предположили и говорили о том, что хронический воспалительный процесс в мочевом пузыре и почках женщин может являться следствием функциональных нарушений НМП, связанных с расстройством нервной регуляции этих органов. Как следствие – воспаление в стенке мочевого пузыря на фоне функциональных изменений мочевого пузыря и/или уретры может поддерживать нарушение нормальной работы НМП. Таким образом, патогенетическое лечение рецидивирующей инфекции и дисфункции мочевыводящих путей должно быть направлено на разрыв этого «замкнутого круга».
Это легло в основу определения нами стратегии патогенетического лечения данной категории больных: помимо антибактериальных и противовоспалительных лекарственных средств мы использовали препараты для коррекции функциональных нарушений НМП, выявленных в ходе комбинированного уродинамического исследования [83, 84].
Подтверждением нашего предположения о взаимосвязи рецидивирующей инфекции и дисфункции НМП, а также предложения о пересмотре подхода к их лечению стали последующие позже исследования и других авторов, которыми были получены очень близкие нашим результатам данные: у 76% пациенток помимо основного диагноза «хронический рецидивирующий цистит» имелись выраженные расстройства мочеиспускания функционального характера, выявленные при уродинамическом исследовании [88].
Подводя итог вышеизложенному, можно говорить о том, что в настоящее время многочисленные исследования указывают на причастность истинной ИМП к патогенезу ГМП у подгруппы пациентов, не восприимчивых к стандартной терапии. Показано, что обнаружение бактериальной инвазии уротелиальных клеток и последующего воспаления являются ключевыми элементами в повышении чувствительности сенсорных нервов, иннервирующих мочевой пузырь, к растяжению мочевого пузыря, что затем вызывает симптомы в виде частых позывов на мочеиспускание (поллакиурии) в дневное и ночное время (ноктурии) и ургентности. Небольшие исследования показали, что антибиотики могут помочь в лечении пациентов с ГМП, однако из-за растущего риска устойчивости к антибиотикам назначение их большим группам пациентов нежелательно. Таким образом, существует потребность в альтернативных методах лечения инфекции и провоспалительного состояния у данной категории больных, которые могут включать противовоспалительные агенты или быть нацеленными на микробиом и уротелий. Такие возможности может дать применение иммуноактивной профилактики и лечения ИМП, которое имеет наивысшие степени доказательности и рекомендаций, согласно европейским и российским клиническим рекомендациям.
Уро-Ваксом содержащит лиофилизированный бактериальный лизат 18 штаммов E. coli, наиболее часто встречающегося возбудителя ИМП. Данный лекарственный препарат является пероральным иммуностимулирующим средством, активирующим механизм иммунной защиты организма через лимфоидную ткань слизистой оболочки основных систем (MALT – mucosal associated lymphoid tissue, GALT – gut-associated lymphoid tissue и UALT) и поддерживающим активность этих механизмов на высоком уровне [89]. Препарат стимулирует также гуморальный и клеточный иммунные ответы, в результате чего укрепляется естественная защита организма от инфекций НМП, вызванных различными микроорганизмами. Более того, Уро-Ваксом может обеспечивать защиту от более широкого спектра патогенов, являющихся возбудителями ИМП, а не только от микроорганизмов, используемых в его составе [90]. Препарат обеспечивает иммуноактивную профилактику за счет активизации собственных защитных сил организма, т.е. Уро-Ваксом усиливает реакцию со стороны иммунной системы человека. Концентрации иммуноглобулинов классов A и G у пациентов, принимающих Уро-Ваксом, в несколько раз превосходят таковые у больных, не принимающих данный препарат [91]. Положительная особенность препарата – возможность его применения как для лечения, так и с целью профилактики ИМП. Частота выявления бактериурии к концу 3-го месяца применения Уро-Ваксома совместно с антибиотиком в 3 раза ниже, чем у пациентов, принимавших только антибиотик [92].
В исследовании Н. К. Ахматовой и соавт. (2016) по изучению клинико-бактериологической эффективности препарата Уро-Ваксом® у женщин с рецидивирующим циститом было показано, что положительный бактериологический результат (эрадикация бактерий) через 3 мес. лечения препаратом Уро-Ваксом® сохранялся на протяжении 6-месячного периода наблюдения на том же уровне [93]. Таким образом, Уро-Ваксом® сокращает частоту рецидивов инфекции НМП, количество, выраженность симптомов, необходимость применения антибиотиков, а длительность безрецидивного периода достигает до 6 мес. после окончания приема препарата.
Согласимся, что эффективное этиотропное лечение цистита не всегда приводит к устранению нарушений мочеиспускания. Поэтому для уточнения характера этих изменений и выбора дальнейшей тактики лечения данной категории больных представляется целесообразным определение функционального состояния НМП. Выявляемые нарушения могут касаться всех фаз функционирования мочевого пузыря. Причиной функциональных нарушений НМП могут быть различные процессы, сопровождающиеся изменением нервной регуляции их деятельности.
Заключение. Отсутствие единого системного подхода к оценке расстройств мочеиспускания у пациентов, страдающих хронической рецидивирующей ИМП, может приводить к неправильной трактовке клинических проявлений заболевания и выработке ошибочной лечебной тактики. При назначении лечения больным хроническим рецидивирующим циститом часто не учитывается роль вегетативной нервной системы в регуляции сократительной функции мочевого пузыря. Необходимо еще раз подчеркнуть, что лечение ИМП должно быть комплексным и учитывающим патогенетические механизмы заболевания. Плюс ко всему можно говорить о том, что с каждым годом появляется все больше доказательств того, что нам необходимо пересмотреть клинические проявления ГМП, учитывая связь этого состояния с ИМП [94]. Таким образом, необходимо продолжение более глубокого изучения данных взаимосвязанных хронических состояний и усовершенствование методов обследования и лечения больных ИМП и ГМП.
