Синдром болезненного мочевого пузыря/интерстициальный цистит (СБМП/ИЦ) определяется как хроническая или рецидивирующая эпизодическая боль, локализованная в области мочевого пузыря, которая сопровождается не менее чем еще одним симптомом, включая усиление боли при наполнении мочевого пузыря и учащенное мочеиспускание в дневное и/или ночное время. Несмотря на высокий уровень заболеваемости, влияние на качество жизни и экономические затраты, патофизиология СБМП/ИЦ изучены недостаточно, имеются доказательства, свидетельствующие о том, что причина может быть многофакторной. Диагноз СБМП/ИЦ, являясь диагнозом исключения, требует междисциплинарного подхода и устанавливается на основании клинической картины заболевания, цистоскопических и в ряде случаев патогистологических данных [1]. Лечение СБМП/ИЦ не является патогенетически обоснованным, нередко бывает симптоматическим, подразумевает междисциплинарный подход, включает консервативную терапию и хирургические вмешательства. Течение СБМП/ ИЦ сводится к комбинации консервативной терапии и хирургического лечения на протяжении многих лет. В ряде случаев инвазивный характер лечения СБМП/ИЦ сопряжен с риском рецидивирующей инфекции мочевых путей (РИМП), обусловленной многократными эндовезикальными манипуляциями, что усугубляет течение основного заболевания. РИМП у больных СБМП/ИЦ подразумевает неоднократные курсы антибактериальной терапии на протяжении десятков лет, что ведет к резистентности уропатогенов и ограничивает альтернативы лечения.
Очевидно, что для лечения РИМП, особенно у больных СБМП/ИЦ, необходимы новые, хорошо переносимые и эффективные препараты. К ним относятся бактериофаги. Бактериофаги – это вирусы бактерий, обладающие способностью специфически проникать в бактериальные клетки, реплицироваться в них и в большинстве случаев вызывать лизис бактерий. Бактериофаги – самые многочисленные биологические объекты и играют важную роль почти во всех экосистемах и в бактериальной эволюции [2]. Бактериофаги используются для лечения бактериальных инфекций с начала прошлого века, однако их применение ограниченно в основном некоторыми центрами в России, Грузии, Польше, Бельгии и Швейцарии. С ростом устойчивости к антибиотикам клинический и научный интерес к лечению фагами постепенно вернулся и в ряде исследований сообщается о сравнительно высокой эффективности и безопасности бактериофагов.
В 2021 г. в рамках гранта РНФ «Разработка антибактериальных и обезболивающих средств для профилактики мочевой инфекции при проведении лечебных и диагностических манипуляций в урологии», соглашение № 19-1500379, проведено клиническое исследование в параллельных группах по изучению эффективности и безопасности препарата для внутрипузырного введения на основе бактериофагов производства ООО НПЦ «МикроМир» (Россия), в терапии пациентов с хроническим рецидивирующим циститом. На проведение данного исследования получено одобрение Межвузовского комитета по этике (выписка из протокола № 03 заседания от 18.03.2021).
В настоящей статье представлены результаты лечения трех пациенток, наблюдавшихся в рамках гранта РНФ № 19-15-00379, у которых диагностирован СБМП/ИЦ и РИМП, а также выявлена резистентность уропатогенов к широкому спектру противомикробных препаратов. В комплексной терапии этих пациенток были применены бактериофаги. Постоянный мониторинг чувствительности бактериофагов к чистым культурам, который проводился в процессе создания комплекса, позволяет нам эмпирически использовать данный комплексный препарат, а соблюдение условий по конструированию и производству дает нам право утверждать, что препарат обладает широким спектром литической активности в отношении заявленной условно-патогенной флоры.
Состав комплексного препарата представлен стерильной суспензией фаговых частиц в физиологическом растворе (концентрация 109 БОЕ/см3 – 1010 БОЕ/см3): Acinetobacter baumannii spp., Bacteroides spp., Enterococcus faecalis, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Stenotrophomonas maltophilia, Klebsiella spp., Klebsiella pneumonia, Klebsiella ozaenae, Propionibacterium acne, Corynebacterium spp., Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus hominis, Staphylococcus warneri, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus capitis, Staphylococcus caprae, Staphylococcus suсcinus, Streptococcus группы D (по новой номенклатуре Enterococcus faecium), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes.
В ходе наблюдения мы оценили эффективность и безопасность внутрипузырного применения препарата на основе бактериофагов в комплексной терапии пациентов СБМП/ИЦ с РИМП. Всем пациенткам предложена терапия бактериофагами. Применяемый препарат на основе бактериофагов прошел доклинические испытания в экспериментах, подтвердивших его безопасность. Пациентки были осведомлены о применяемой терапии бактериофагами, предстоящих процедурах и подписали письменное информированное согласие. Пациентки получили лечение препаратом для внутрипузырного введения на основе бактериофагов, 2 инстилляции 50 мл раствора в неделю в течение 12 нед. На 1-й, 14, 30 и 90-й день терапии бактериофагами проводилась оценка состояния пациенток, эффективности и безопасности терапии. Критерии оценки эффективности проводились по динамике изменений основных клинических симптомов путем применения различных опросников (визуальной аналоговой шкале боли (ВАШ), Индекс симптомов интерстициального цистита (O’Leary Sant Interstitial Cystitis symptom (O’Leary Sant IC)), шкала симптомов тазовой боли, императивного, учащенного мочеиспускания (the Pelvic Pain Urgency and Frequency Quest’onnaire [PUF]), шкала оценки симптомов острого цистита (Acute Cystitis Symptom Score (ACSS)); по динамике изменения объективных параметров лабораторных исследований (данных общего анализа мочи, микробиологического исследования мочи). Безопасность препарата оценивалась путем анализа нежелательных явлений по данным физикального и лабораторного обследований (общий анализ крови, анализ мочи), регистрации жизненно важных функций (АД, ЧСС, ЧДД, температуры тела).
Клинические наблюдения. Пациентка К. 63 лет наблюдалась урологом по поводу СБМП/ИЦ в течение 11 лет. С 2016 г. курсовая терапия в объеме эндовезикального ионофореза до 3 раз в год. В 2016, 2018 и в феврале 2021 гг. перенесла оперативное лечение в объеме гидробужирования, электровапоризации очагов Гуннеровского поражения мочевого пузыря.
С 2018 г. у больной отмечена РИМП, обострения 5–6 раз в год, в том числе неоднократные эпизоды острого восходящего пиелонефрита до 1–2 раз в год, что усугубило течение основного заболевания СБМП/ИЦ. В июне 2021 г. пациентка дообследована на кафедре урологии МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ и получbла терапию в рамках клинического исследования в параллельных группах по изучению эффективности и безопасности препарата для внутрипузырного введения на основе бактериофагов в терапии пациентов с хроническим рецидивирующим циститом. На момент начала исследования максимальное количество мочеиспусканий в сутки составило 25 раз, ноктурия до 10 раз. ВАШ – 7 баллов. Индекс O’Leary Sant IC составил 14 баллов, шкала PUF – 30, шкала ACSS (типичные симптомы) – 15 баллов. По результатам посева мочи выявлен рост Escherichia coli 106 КОЕ/мл, обнаружена устойчивость к цефалоспоринам, фторхинолонам, сульфаниламидам, пенициллинам. Пациентка получила лечение препаратом для внутрипузырного введения на основе бактериофагов, 2 инстилляции по 50 мл раствора в неделю в течение 12 нед. Спустя 3 мес. терапии максимальное количество мочеиспусканий в сутки составило 15, ноктурия до 5 раз. Уровень боли по ВАШ составил 3 балла, индекс O’Leary Sant IC – 10, шкала PUF – 15, шкала ACSS (типичные симптомы) – 8 баллов. По результатам посева мочи выявлен рост Escherichia coli 103 КОЕ/мл, устойчивость к противомикробным препаратам прежняя.
Пациентка Ч. 70 лет наблюдалась урологом по поводу СБМП/ИЦ в течение 5 лет. С 2016 г. проводилась консервативная терапия, трижды оперативное лечение в объеме гидробужирования, электровапоризации очагов Гуннеровского поражения мочевого пузыря. В анамнезе у пациентки в 2010 и 2015 гг. оперативное лечение по поводу рака левого легкого. В 2019 г. диагностирован синдром раздраженного кишечника. С 2019 г. хроническая задержка мочи, остаточной мочи до 400 мл. От предложенной аутокатетеризации воздержалась. С 2019 г. у больной РИМП обострения 8 раз в год, в том числе эпизоды острого восходящего пиелонефрита до 5 раз в год, что усугубило течение основного заболевания СБМП/ИЦ. В январе 2021 г. пациентка перенесла гидробужирование, электровапоризацию очагов Гуннеровского поражения мочевого пузыря, в раннем послеоперационном периоде острый пиелонефрит, разрешившийся на фоне терапии карбопенемами, в дальнейшем в течение 6 мес. ежемесячно отмечались эпизоды острого пиелонефрита, что в ряде случаев потребовало стационарного лечения. В июне 2021 г. пациентка дообследована на кафедре урологии МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ и получала терапию препаратами на основе бактериофагов в рамках клинического исследования. На момент начала исследования максимальное количество мочеиспусканий в сутки составило 40 раз, ноктурия до 15 раз. Уровень боли по ВАШ составил 10 баллов, индекс O’Leary Sant IC – 20, шкала PUF – 38, шкала ACSS (типичные симптомы) – 18 баллов. По результатам посева мочи выявлен рост Klebsiella pneumonia 105 КОЕ/мл, обнаружена устойчивость ко всему спектру антибиотиков, кроме колистина. Пациентка получила лечение препаратом для внутрипузырного введения на основе бактериофагов, 2 инстилляции по 50 мл раствора в течение 12 нед. Спустя 3 мес. терапии максимальное количество мочеиспусканий в сутки составило 25 раз, ноктурия до 10. Уровень боли по ВАШ составил 4 балла. Индекс O’Leary Sant IC – 13, шкала PUF – 20, шкала ACSS (типичные симптомы) – 10 баллов. По результатам посева мочи выявлен рост Klebsiella pneumonia 104 КОЕ/мл, устойчивость, как и прежде, практически ко всему спектру антибиотиков, однако отмечено появление чувствительности к сульфаниламидам.
Пациентка М. 63 лет наблюдалась урологом по поводу СБМП/ИЦ в течение 2 лет. В 2019 г. перенесла оперативное лечение в объеме гидробужирования, электровапоризации очагов Гуннеровского поражения мочевого пузыря. С 2019 г. у больной отмечена РИМП, обострения 4 раза в год, что усугубляло течение основного заболевания СБМП/ИЦ. В июне 2021 г. пациентка дообследована на кафедре урологии МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ и получала терапию препаратом на основе бактериофагов. На момент начала исследования максимальное количество мочеиспусканий в сутки составило 18 раз, ноктурия до 5 раз. Уровень боли по ВАШ составил 5 баллов, индекс O’Leary Sant IC – 14, шкала PUF – 28, шкала ACSS (типичные симптомы) – 10 баллов. По результатам посева мочи выявлен рост Escherichia coli 5х106 КОЕ/мл, обнаружена устойчивость к цефалоспоринам и фторхинолонам. Пациентка получила лечение препаратом для внутрипузырного введения на основе бактериофагов, 2 инстилляции по 50 мл раствора в неделю в течение 12 нед. Спустя 3 мес. терапии максимальное количество мочеиспусканий в сутки составило 15 раз, ноктурия до 3 раз. Уровень боли по ВАШ составил 2 балла. Индекс O’Leary Sant IC – 8 баллов, шкала PUF – 10, шкала ACSS (типичные симптомы) – 6 баллов. По результатам посева мочи выявлен рост Escherichia coli 5х103 КОЕ/мл, устойчивость к цефалоспоринам сохраняется, однако отмечено появление чувствительности к фторхинолонам.
За время динамического наблюдения за пациентками в течение 3 мес. на фоне проводимой терапии препаратами на основе бактериофагов нежелательных явлений не выявлено, эпизодов обострения РИМП не отмечено. Наблюдались клиническое улучшение, снижение титра уропатогенов, восстановление чувствительности к некоторым группам антимикробных препаратов.
Растущая угроза резистентности к противомикробным препаратам вызвала возобновление интереса к бактериофагам как к терапевтической альтернативе лечения бактериальных инфекций.
Накопленный клинический опыт демонстрирует высокую эффективность и безопасность лечебно-профилактических препаратов с бактериофагами при лечении инфекций в оториноларингологии, хирургии, урологии и нейрореаниматологии [3–7]. В 2021 г. в Национальном центре урологии им. А. Цулукидзе (Тбилиси, Грузия) при поддержке Университетской клиники Балгриста (Цюрих, Швейцария) проведено рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование эффективности внутрипузырной терапии коммерческим коктейлем бактериофагов при лечении ИМП у 113 пациентов, перенесших ТУР предстательной железы. После рандомизации в соотношении 1:1:1 пациенты получали внутрипузырный пиобактериофаг (Pyophage; 20 мл) или внутрипузырный раствор плацебо (20 мл) двойным слепым методом 2 раза в день в течение 7 дней, или системно применяемые антибиотики (в зависимости от чувствительности). Это исследование зарегистрировано на ClinicalTrials. gov, NCT03140085. Показатели успеха лечения не различались между группами. Нормализация посева мочи была достигнута 5 (18%) из 28 пациентов группы пиофага по сравнению с 9 (28%) из 32 пациентов группы плацебо (отношение шансов [ОШ]=1,60 [95% ДИ: 0,45–5,71]; p=0,47) и 13 (35%) из 37 пациентов группы антибиотиков (2,66 [0,79–8,82]; p=0,11). По мнению авторов исследования, внутрипузырная терапия бактериофагами не уступала стандартному лечению антибиотиками, но не превосходила промывание мочевого пузыря плацебо с точки зрения эффективности или безопасности при лечении ИМП у пациентов, перенесших ТУР предстательной железы. Хотя бактериофаги еще не признаны или не одобрены для лечения ИМП, это исследование дает новый взгляд на оптимизацию дизайна дальнейших крупномасштабных клинических исследований для определения роли бактериофагов в лечении ИМП [8]. В условиях постоянного использования антибиотиков происходит селекция панрезистентных возбудителей. В этих условиях необходим такой комплексный препарат, который будет содержать набор бактериофагов, активных в отношении всего перечня проблемных возбудителей в определенном отделении или у определенной группы пациентов. Кроме того, периодически необходимо контролировать активность подобного препарата и в случае селекции устойчивых штаммов дополнять комплексный препарат новыми бактериофагами, адаптировать к изменению микробного спектра. Применение технологии адаптивной фаготерапии, когда набор бактериофагов в препарате строго соответствует потребностям конкретного отделения, позволит в ряде случаев воздержаться от необходимости индивидуального подбора антибактериальных средств в зависимости от результатов микробиологического исследования укаждого конкретного пациента, в перспективе при внедрении в практику позволит сократить время принятия решения о назначении лечения, тем самым повысив эффективность терапии.
Терапия бактериофагами служит альтернативой противомикробным препаратам при лечении бактериальных инфекций. Дополнительные клинические результаты применения бактериофагов помогут расширить возможности лечения разных групп пациентов, страдающих РИМП, в том числе пациентов с СБМП/ИЦ. Необходимы дальнейшие клинические исследования, включающие оптимальное число пациентов, чтобы подтвердить концепцию терапии бактериофагами РИМП.
