Первая четверть XXI в. характеризуется глобальным ростом устойчивости к антибиотикам наиболее актуальных возбудителей инфекций у человека. Проблема антибиотикорезистентности на сегодняшний день имеет выраженную актуальность для общества и большое значение, не только медицинское, но и социальное, и экономическое. Инфекции, вызванные полирезистентными возбудителями, отличаются более длительным течением, чаще требуют госпитализации, повышают риск летальности [1–8]. Актуализируя проблему антибиотикорезистентности, эксперты ВОЗ предупреждают врачей и общество о реальности наступления «постантибиотической эры», когда инфекционные заболевания опять станут неизлечимыми [9].
В крупном проспективном исследовании, проведенном в 2019 г. во всех регионах мира, установлено, что от инфекций, вызванных возбудителями с множественной устойчивостью к антибиотикам, ежегодно умирают 4,95 млн человек, при этом в 1,27 млн случаев смерть была обусловлена непосредственно антимикробной резистентностью [10]. Особый интерес в этом исследовании представляет тот факт, что наибольшее количество смертей в мире (около 800 тыс. ежегодно), связанных с антимикробной резистентностью, обусловлено кишечной палочкой (Escherichia coli), которая является наиболее частым возбудителем инфекций мочевыводящих путей (МВП). В другом недавно проведенном клиническом многоцентровом исследовании [11] показано, что ежегодное количество смертей в мире при инфекциях МВП, вызванных полирезистентными возбудителями, составляет 255 800, из них 64 890 смертей непосредственно обусловлены антимикробной резистентностью; при этом наибольшее (40,9%) количество смертей связано с E. coli, устойчивой к цефалоспоринам и фторхинолонам.
Проблема резистентности микроорганизмов к антибактериальным препаратам наиболее актуальна для стационаров в случае развития нозокомиальных инфекций, однако в последние годы в России и Европе чаще стали регистрироваться устойчивые микроорганизмы у пациентов с внебольничными инфекциями МВП, в частности E. coli, продуцирующая бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС) и устойчивая к пенициллинам, цефалоспоринам и часто – к фторхинолонам. Так, в европейских странах продукция БЛРС и устойчивость к цефалоспоринам составляют от 0 (Исландия) до 57,9% (Словакия) [3]. В России продукция БЛРС среди внебольничных штаммов E. coli с 2011 по 2018 г. увеличилась с 8,5 до 27% [12]. В проведенном нами ранее анализе многоцентровых исследований в России показано, что с 1998 по 2017 г. устойчивость кишечной палочки к ципрофлоксацину увеличилась с 2 до 26%, к цефиксиму с 2 до 17%; к нитрофуранам и фосфомицину трометамолу устойчивость в указанный период оставалась на уровне 1–4% [13]. Таким образом, ниже эпидемиологического порога для эмпирической терапии (20%) находятся только три антибиотика – нитрофурантоин, фосфомицин трометамол и цефиксим.
Доминирующим возбудителем острого цистита является E. coli, частота выделения которой при неосложненных инфекциях составляет от 70 до 90% [14–17]. Другие грамотрицательные энтеробактерии и энтерококки более характерны для осложненных инфекций на фоне сахарного диабета, мочекаменной болезни, обструкции мочевыводящих путей, уретрального катетера. Таким образом, при анализе ситуации с резистентностью при неосложненном цистите обоснованно оценивать данные устойчивости к антибиотикам E. coli.
В зарубежных и отечественных клинических рекомендациях по лечению цистита эксперты оперативно реагируют на негативные тенденции роста антибиотикорезистентности E. coli и других уропатогенов. Так, в клинических рекомендациях Европейской ассоциации урологов (European Association of Urology) в 2006 г. эксперты рекомендовали в первой линии терапии цистита 10 антибиотиков [18], в последних рекомендациях 2024 г. [19] в первой линии терапии приводится только три антибиотика (нитрофурантоин макрокристаллический, фосфомицин трометамол, пивмециллинам); во второй линии один антибиотик – представитель цефалоспоринов 3-го поколения цефадроксил, а фторхинолоны, амоксициллин/клавуланат, триметоприм, ко-тримоксазол исключены из-за высокой к ним устойчивости. Аналогично в действующих Российских клинических рекомендациях 2021 г. в первой линии терапии приводятся только фосфомицин трометамол и нитрофураны (нитрофурантоин, фуразидин), во второй линии один антибиотик – представитель цефалоспоринов 3-го поколения цефиксим, а фторхинолоны, амоксициллин/клавуланат, триметоприм, ко-тримоксазол также исключены [20].
С учетом перманентного роста устойчивости грамотрицательных уропатогенов к фторхинолонам, ко-тримоксазолу и защищенным пенициллинам не вызывает удивления повышенное внимание специалистов к группе нитрофуранов, которое отмечается в последние годы. Уникальность нитрофуранов в антимикробной терапии заключается в том, что, несмотря на 60-летнее их применение в медицине, устойчивость уропатогенной E. coli сохраняется на минимальном уровне и не превышает 5%. Данный феномен связан с несколькими факторами, прежде всего несколькими мишенями в микробной клетке, что затрудняет реализацию бактериями эффективных мутаций, особенностями фармакокинетики препаратов и связанным с этим отсутствием коллатерального повреждающего воздействия на микрофлору других экосистем (дыхательной, кожной), кроме мочевой [15, 21, 22].
Группа нитрофуранов представлена тремя антибиотиками для лечения инфекций нижних МВП:
- Нитрофурантоин (фурадонин),
- Фуразидин (фурагин),
- Фуразидина калиевая соль (растворимый фуразидин – фурамаг).
Другие неабсорбируемые нитрофураны используются исключительно для лечения кишечных инфекций.
Все нитрофураны имеют сходную химическую структуру. В зарубежных странах применяется нитрофурантоин. В России, Латвии, некоторых странах Восточной Европы и Азии доступен также фуразидин и фуразидина калиевая соль.
Наиболее хорошо изученным среди нитрофуранов является нитрофурантоин. За рубежом в настоящее время применяется в основном макрокристаллический нитрофурантоин в лекарственной форме моногидрата, которая обеспечивает наиболее стабильную фармакокинетику при назначении антибиотика с интервалом 12 ч; при применении микрокристаллического нитрофурантоина для поддержания стабильных концентраций необходимо более частое дозирование – каждые 6 ч. В России в настоящее время макрокристаллический нитрофурантоин не доступен.
В последние годы опубликовано несколько обзоров, в которых показано, что нитрофурантоин обладает высокой эффективностью и хорошей переносимостью при лечении острого цистита, не уступающей другим антибиотикам, а также при профилактическом применении [23–25].
В систематическом обзоре и мета-анализе A. Huttner с соавт. [23] проанализированы результаты 27 рандомизированных сравнительных исследований, в которых было включено 4807 пациентов. Клиническая эффективность нитрофурантоина при длительности терапии острого цистита от 5 до 7 дней составляла от 79 до 92%, микробиологическая эффективность от 80 до 92%. Нитрофурантоин по клинической эффективности не уступал препаратам сравнения (фторхинолоны, ко-тримоксазол и др.). Реакций гиперчувствительности (пневмонит, легочных фиброз, гепатит) при коротких курсах лечения не отмечено.
В двух исследованиях проведена сравнительная оценка эффективности нитрофурантоина и фосфомицина [26, 27]. В исследовании G. Stein 1999 г. [26] нитрофурантоин при 7-дневном курсе продемонстрировал достоверно более высокую микробиологическую эффективность по сравнению с однократным применением фосфомицина трометамола. В исследовании A. Huttner и соавт. 2018 г. [27] клиническая и микробиологическая эффективность нитрофурантоина при 5-дневном применении была достоверно выше по сравнению с однократной дозой фосфомицина трометамола. В исследовании K. Hendriks-Spoor и соавт. [28] показана одинаковая эффективность нитрофурантоина при применении в течение 5 и 7 дней пациентами с острым осложненным циститом.
Фуразидин является аналогом нитрофурантоина, который, по оценке ряда авторов, имеет более выраженное антибактериальное действие, обладает меньшей токсичностью и лучшей переносимостью [29, 30].
Растворимый фуразидин, доступный под торговым наименованием Фурамаг®, – современный представитель группы нитрофуранов, имеющий в составе калиевую соль фуразидина, характеризующуюся большей растворимостью, в лекарственной форме с магнием карбонатом основным (соотношение 1:1) [31], что позволяет улучшать фармакокинетические свойства фурагина, а именно обеспечивать большую биодоступность и более оптимальные концентрационные показатели в крови и моче [32]. После однократного приема препарата Фурамаг® в дозе 100 мг концентрации фуразидина в моче в течение 12 ч превышали 16 мг/л, а после приема препарата фурагин в той же дозе концентрации в моче были существенно ниже – 4–6 мг/л [33]. Нами ранее показана одинаковая клиническая и бактериологическая эффективность 5- и 7-дневного лечения препаратом Фурамаг® пациентов с острым циститом [34].
Наибольший интерес представляют данные об антимикробной активности нитрофуранов против уропатогенной кишечной палочки и актуальные данные по резистентности, в частности, менее изученного фуразидина и растворимого фуразидина калия. Для обсуждения мы приводим данные двух последних крупных российских исследований и исследования, выполненного в Швейцарии.
В российских исследованиях ДАРМИС 2018 г. [12] и RESOURCE 2017 г. [13] изучена устойчивость к антибиотикам внебольничных уропатогенов. Методология этих исследований была разной (табл. 1), в связи с этим представляет интерес сравнение полученных результатов.
Исследование ДАРМИС выполнено по классической методологии с первичным выделением и идентификацией штаммов в локальных лабораториях и определением чувствительности к антибиотикам в центральной лаборатории. В исследовании RESOURCE выделение, идентификация штаммов и определение чувствительности к антибиотикам проведены в локальных лабораториях, была использована база данных лаборатории INVITRO. В исследовании ДАРМИС было изучено 523 штамма E. coli, в исследовании RESOURCE – 20 381 штамм. В обоих исследованиях для оценки чувствительности микроорганизмов использовали критерии EUCAST – Европейского комитета по тестированию чувствительности к противомикробным препаратам [35]. В исследовании ДАРМИС не только определяли качественную чувствительность E. coli к антибиотикам, но и приводили данные минимально подавляющих концентраций – МПК. В связи с этим представляют интерес данные сравнительной активности антибиотиков против кишечной палочки, оцененные по значениям МПК: МПК50 – концентрации антибиотика, подавляющие 50% штаммов, и МПК90 – концентрации, подавляющие 90% штаммов, причем более высокой активностью характеризуются антибиотиками, подавляющие E. coli в меньших концентрациях. Такие данные для пероральных антибиотиков представлены в табл. 2 [15].
Следует обратить внимание, что активность фуразидина в отношении кишечной палочки характеризуется меньшими значениями МПК по сравнению с нитрофурантоином, т.е. фуразидин превосходит нитрофурантоин. По сравнению с фосфомицином значения МПК50 фуразидина сходные, но значения МПК90 у фуразидина в 4 раза ниже, при этом значения МПК90 для фосфомицина вплотную приблизились к пограничной величине, что свидетельствует о вероятности в ближайшее время роста устойчивости к антибиотику. Показатель МПК50 цефиксима составляет 0,25 мг/л, что ниже значений для нитрофуранов и фосфомицина: это свидетельствует о более высокой его природной активности в отношении кишечной палочки; однако МПК90 более высокие, что свидетельствует о наличии устойчивых штаммов. Значения МПК90 других антибиотиков (амоксициллина/клавуланата и ципрофлоксацина) значительно превышают пограничные величины, что характеризует высокий уровень к ним устойчивости E. coli.
Устойчивость внебольничных штаммов кишечной палочки к пероральным антибиотикам, изученная в исследовании ДАРМИС и RESOURCE, представлена на рисунке. Несмотря на разную методологию, абсолютные значения показателей устойчивости оказались сходными, за исключением амоксициллина/клавуланата. Наименьшая устойчивость кишечной палочки была к нитрофуранам и фосфомицину, причем в исследовании ДАРМИС фуразидин был единственным антибиотиком, для которого не было зафиксировано устойчивых штаммов (МПК ≤64 мг/л1).
Устойчивость кишечной палочки к цефиксиму в исследовании RESOURCE была ниже 20%, а в исследовании ДАРМИС немного выше, но в кагорте неосложненных инфекций и беременных женщин была существенно ниже – 17,2% и 6,8% соответственно. Для других антибиотиков значения устойчивости были выше эпидемиологического порога отсечения, т.е. фторхинолоны, пенициллины и ко-тримоксазол не могут быть рекомендованы для эмпирического терапии цистита в РФ.
В микробиологическом исследовании, выполненном в швейцарской лаборатории IHNA Europe Sárl в 2019 г. [36] по заказу компании АО «Олайнфарм» (Латвия), изучена антимикробная активность фуразидина, растворимого фуразидина, нитрофурантоина и ципрофлоксацина в отношении клинических штаммов уропатогенов. Мы представляем данные из этого исследования по сравнительной активности антибиотиков в отношении кишечной палочки.
Клинические изоляты были получены в период с 2016 по 2018 г. в 9 европейских странах (Чехия, Франция, Германия, Италия, Польша, Испания, Россия, Швеция, Турция) от пациентов с внебольничными инфекциями МВП. Всего протестировали 1001 клинический изолят, в т.ч. 103 штамма E. coli.
Чувствительность к антимикробным препаратам оценивали с помощью метода микроразведений в бульоне в соответствии со стандартами EUCAST. Для определения диапазона чувствительности и МПК тестировали следующие антимикробные препараты: фурагин (АО «Олайнфарм»), растворимый фурагин (АО «Олайнфарм»), ципрофлоксацина гидрохлорид (USP), нитрофурантоин (USP). Рабочие растворы фурагина (разведение в концентрации 25 600, 800 и 25 мг/л) и нитрофурантоина (25 600, 800 и 25 мг/л) готовили c диметилсульфоксидом (ДМСО), растворимого фурагина (5120, 320 и 20 мг/л) и ципрофлоксацина гидрохлорида (1280, 40 и 2,5 мг/л) – с водой. Диапазон концентраций, выбранных для тестирования, составлял 0,015–256 мг/л для фурагина и фурагина растворимого, 0,002–16 мг/л для ципрофлоксацина и 0,015–126 мг/л для нитрофурантоина. Для проведения лабораторного исследования были подготовлены планшеты для микроразведений с жидкой средой для роста бактерий – бульоном Мюллера–Хинтона с корректировкой катионов (CA-MHB). Приготовление посевного материала включало перенос 2 или 3 изолированных колоний микроорганизмов в 5 мл стерильной деминерализованной воды для получения суспензии с оптической плотностью, эквивалентной стандарту мутности МакФарланда 0,5 (около 108 КОЕ/мл), после чего суспензию дополнительно разбавляли в соотношении 1:100 или 1:30 для стрептококков. Инокулюм в объеме 50 мкл добавляли в лунки тестовой панели, содержавшие 50 мкл раствора антибактериального препарата в удвоенной концентрации, в результате чего достигали целевой тестовой концентрации (конечный инокулюм – 5x105 КОЕ/мл). Тестовые панели инкубировали 16–20 ч при температуре 35°C и оценивали визуально.
По результатам работы всего было протестировано и определены значения МПК 103 уропатогенных штаммов E. coli. Распределение МПК изученных антибиотиков для штаммов кишечной палочки представлено в табл. 3. Из представленных данных видно, что распределение МПК фурагина (фуразидин) и фурагина растворимого (фуразидина калиевая соль) практически идентично, что свидетельствует об их одинаковой антимикробной активности. Также важно обратить внимание, что распределение МПК фуразидина сходно со значениями МПК нитрофурантоина. Для обоих препаратов можно видеть нормальное распределение МПК с эпидемиологическим порогом отсечения 64 мг/л. Это также обосновывает, что критерии устойчивости для фуразидина можно экстраполировать по критериям нитрофурантоина (резистентные штаммы с МПК >64 мг/л). При этом МПК фуразидина растворимого против кишечной палочки были ниже МПК нитрофурантоина. Например, в концентрации 8 мг/л под действием фуразидина растворимого были подавлены 88,4% штаммов кишечной палочки, в то время как нитрофурантоина – только 16,5%. Это свидетельствует о более высокой активности фуразидина растворимого.
Сравнительная активность изученных антибиотиков против кишечной палочки и значения МПК представлены в табл. 4. Значения МПК для фуразидина (фурагина) и фуразидина калиевой соли (фурагин растворимый) были практически идентичными. Эти значения были ниже по сравнению с нитрофурантоином, что еще раз подтверждает более высокую активность фуразидина. Для ципрофлоксацина значения МПК50 находились в диапазоне чувствительности, а МПК90 – в диапазоне резистентности. Это свидетельствует о высокой природной активности ципрофлоксацина против кишечной палочки, но также показывает, что многие штаммы характеризуются высоким уровнем приобретенной устойчивости.
Таким образом, фуразидин характеризовался более высокой активностью против кишечной палочки по сравнению с нитрофурантоином и ципрофлоксацином, и устойчивых штаммов в данном исследовании выявлено не было (при использовании критериев для нитрофурантоина). Устойчивых штаммов кишечной палочки к фуразидину также не выявлено и в обсужденном ранее российском исследовании ДАРМИС [12].
Также важно подчеркнуть, что показатели антимикробной активности фуразидина и фуразидина растворимого против кишечной палочки не различались. Однако для достижения клинической эффективности следует учитывать, что при пероральном приеме растворимый фуразидин имеет более высокую биодоступность, чем простой фуразидин, так как в кислой среде желудка не происходит превращения фуразидина калия в плохо растворимый фуразидин в результате того, что лекарственная форма препарата Фурамаг® содержит магний карбонат, защищающий калиевую соль фуразидина от этой химической реакции [31]. Результаты исследования сравнительной фармакокинетики показали, что биодоступность растворимого фурагина (Фурамаг®) по отношению к нерастворимому фурагину после перорального приема здоровыми добровольцами каждой формы препарата в дозе 100 мг была выше в среднем в 2,5 раза, показатель AUC для растворимого фурагина составил 21,6±0,8 по сравнению с 9,1±0,5 мкг × ч/мл для фурагина. После приема растворимого фурагина наблюдались значительно более высокая (почти в 3 раза) концентрация фуразидина в моче и более длительный период полувыведения [19, 27]. Важно, что после однократного приема Фурамага® в дозе 100 мг концентрации фуразидина в моче в течение 12 ч превышали 16 мг/л (значение МПК90), т.е. были в терапевтическом диапазоне для E. coli.
Заключение. Впервые проведенное исследование по оценке антимикробной активности фуразидина растворимого позволило объяснить высокую клиническую эффективность фуразидина калиевой соли (препарат Фурамаг®), документированную в клинических исследованиях и реальной клинической практике [37–40]. Данное исследование, как и российские данные, свидетельствуют о высокой активности нитрофуранов против кишечной палочки – основного возбудителя инфекций МВП. На основании обсуждаемых исследований можно сделать следующие выводы:
1. Нитрофураны являются высокоактивными антибиотиками против самого частого возбудителя инфекций МВП – кишечной палочки, причем активность фуразидина превышает таковую нитрофурантоина, а также других антибиотиков – ципрофлоксацина, амоксициллина/клавуланата.
2. Устойчивость E. coli к нитрофуранам минимальная, не превышает 5% и не повышается в течение последних лет, причем устойчивых штаммов кишечной палочки к фуразидину при использовании критериев чувствительности к нитрофурантоину не отмечено.
3. Растворимая калиевая соль фуразидина (препарат Фурамаг®) за счет высокой активности против кишечной палочки и улучшенной фармакокинетики является оптимальным антибиотиком первой линии терапии внебольничных инфекций нижних МВП.
