Терминология и популяционная частота задержки роста плода
Задержка роста плода (ЗРП) является важной проблемой в акушерстве и неонатологии в связи с высоким уровнем перинатальной заболеваемости и смертности [1–4]. В российских клинических рекомендациях [1] приводится определение данного заболевания/состояния, согласно которому «ЗРП» – термин, характеризующий патологически маленький плод, который не достиг своего потенциала роста и имеет высокий риск перинатальных осложнений, отмечается замедление показателей прироста предполагаемой массы плода (ПМП) и/или окружности живота (ОЖ) <10-го процентиля в сочетании с патологическим кровотоком по данным ультразвуковой допплерографии либо значения ПМП и/или ОЖ <3-го процентиля.
Частота указанного осложнения беременности колеблется в пределах 5–15% в различных регионах мира [1–3]. В сборнике «Основные показатели здоровья матери и ребенка, деятельность службы охраны детства и родовспоможения в Российской Федерации» [5] представлен анализ заболеваемости новорожденных, родившихся с массой тела 1000 г и более в 2019 г. Диагноз «Замедление роста и недостаточность питания» имели 84 910 детей (58,5/1000). Всемирная организация здравоохранения обращает внимание на серьезную мировую проблему рождения детей с массой тела менее 2500 г (20 млн ежегодно) и призывает добиться снижения данного показателя к 2025 г. на 30% [6].
ЗРП может развиться вследствие материнских, фетальных, плацентарных, генетических факторов или при сочетаниях любых из этих причин [2–4]. В более ранней публикации мы провели анализ эмпирических факторов риска и современных предикторов ЗРП, в том числе с использованием искусственного интеллекта [7]. Российскими авторами разработана логистическая модель прогнозирования и диагностики ЗРП с использованием клинико-анамнестических факторов и результатов комплексного обследования беременных [8].
Что касается особенностей диагностики и тактики ведения беременных с ЗРП, то они широко представлены в современной литературе [2, 3] и регламентированы в российских клинических рекомендациях [1].
«Большие акушерские синдромы» как новая парадигма в медицине
Новой парадигмой в современной перинатологии следует считать понятие «плацентарных», или «больших акушерских синдромов», которое включает раннюю потерю беременности, ЗРП, преэклампсию, преждевременные роды, отслойку плаценты и внутриутробную гибель плода. Объединение этих синдромов стало возможным в связи с общей этиологией и патогенезом, а формулирование конкретного диагноза – на основе клинических проявлений в виде сочетания специфических симптомов. В свою очередь, все это проявление комплексной патологии трофобласта, связанной с нарушением процессов имплантации и плацентации, а также адаптацией материнского организма [9, 10].
Стремительное развитие науки, накопление теоретических и практических знаний позволили говорить о том, что ЗРП играет ключевую роль в повышении риска неблагоприятных последствий (ближайших и долговременных), заключающихся в развитии хронических заболеваний [11, 12].
Современные представления о внутриматочном программировании
Концепция о том, что события ранней жизни прогнозируют здоровье и болезни взрослого человека, была впервые сформулирована в 1986 г. Barker D.J. et al. показали, что взрослые люди c низким весом при рождении (<2500 г) подвержены более высокому риску сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [13].
В дальнейшем Barker D.J. выдвинул предположение (так называемая «гипотеза Баркера»), согласно которому при формировании органов и систем во время эмбрионального и внутриутробного развития происходит программирование плода. При ограничении поступления питательных веществ во всех органах и тканях плода меняются физиология, структура и метаболизм. Автор впервые сказал о том, что «матка может быть важнее дома» (перевод авторов), подчеркивая роль внутриматочной среды в развитии эмбриона, плода, новорожденного, ребенка и, в конечном итоге, взрослого человека [14].
Определенную роль в изучении проблемы здоровья людей, родившихся с ЗРП, сыграло наличие информации об отдельных эпизодах Второй мировой войны, связанных с нехваткой питания. Например, во время суровой «голодной зимы» 1944–1945 гг. часть населения Западных Нидерландов испытывала острую нехватку продовольствия. В настоящее время эту ситуацию рассматривают как «естественный эксперимент» из-за его внезапного начала в популяции населения, которое ранее не имело проблем с полноценным питанием. Историческая трагедия предоставила уникальную возможность изучить кратковременные и долговременные последствия воздействия голода во время беременности на внутриутробное и последующее развитие [15]. Во время «голодной зимы» взрослые, включая беременных женщин, получали с пищей в среднем около 600 ккал в сутки на протяжении полугода и более. С 1994 г. все люди, которые родились после завершения «голландского голода», были включены в когортное исследование (n=2414) [16]. При анализе использовались данные регистров родов, сохранившихся после войны. Оказалось, что у детей из Западных Нидерландов, родившихся в тот отрезок времени, масса тела была ниже (в среднем на 250 г) по сравнению с благополучными районами. Взрослые (мужчины и женщины), родившиеся в указанные годы, в дальнейшем были подвержены коронарным болезням, артериальной гипертензии, ожирению, дислипидемиям, нарушению системы гемостаза, когнитивным нарушениям. Недостаток питания в I триместре беременности, когда происходило основное формирование органов и систем, вызывал более серьезные отдаленные последствия для потомства [17].
В 2001 г. Hales C.N., Barker D.J. [18] расширили гипотезу о программировании плода, дополнив ее представлением о существовании так называемого «бережливого фенотипа» («thrifty phenotype hypothesis»). По мнению авторов, формирование данного фенотипа связано с адаптивными изменениями в процессе эволюции. Это позволяет плоду реагировать на недостаточное питание, выборочно поддерживать работу жизненно важных органов и готовиться к условиям «послеродовой среды», в которой тоже может быть дефицит пищевых ресурсов.
Адаптация к недостаточному питанию в период внутриутробной жизни приводит к постоянным метаболическим и эндокринным изменениям. Такие изменения полезны, если недостаточное питание сохраняется после рождения, но могут предрасполагать человека к ожирению и нарушению толерантности к глюкозе, если условия улучшатся. Гипотеза предполагает, что недостаточное поступление питательных веществ в течение критического периода внутриутробной жизни может «запрограммировать» постоянные структурные или функциональные нарушения у плода, изменяя тем самым распределение типов клеток и экспрессию генов [19, 20].
В более поздней работе (ультразвуковые и допплеровские исследования на животных) показано, что для поддержания достаточного кровоснабжения головного мозга плода происходит снижение сопротивления кровотока в средней мозговой артерии. В то же время в сосудах, питающих другие жизненно важные органы (сердце, почки, печень и поджелудочная железа), отмечается повышенное сосудистое сопротивление. Ишемия органов и тканей позволяет объяснить, почему у плода с ЗРП на более поздних этапах жизненного цикла имеется снижение количества нефронов в почках, развиваются инсулинорезистентность, сахарный диабет 2 типа, дислипидемия, метаболический синдром [20].
По мнению других авторов, существует «память» организма о недостаточном питании на ранних стадиях развития, которая может трансформироваться в метаболические нарушения, определяющие заболевания в будущем [21].
На очередной ступени изучения проблемы возникла теория «происхождения здоровья и болезней в процессе развития» («Developmental Origins of Health and Disease», DOHaD), основанная на концепции влияния раннего развития и роста плода на риск хронических заболеваний. Истоки заболеваний могут формироваться во время оплодотворения, на эмбриональной, внутриутробной и неонатальной стадиях в результате взаимосвязи между генами и окружающей средой (питание, стресс, химические вещества) [22].
За последние десятилетия стало возможным исследовать возможные механизмы внутриматочного программирования. Успешно развивается эпигенетика – раздел генетики, изучающий влияние различных механизмов на появление и наследование вариаций в экспрессии генов без изменений в нуклеотидной последовательности ДНК. Эпигенетическая модуляция экспрессии генов начинается в гаметах и зиготе, а затем продолжается на протяжении всей беременности. Известные механизмы включают геномный импринтинг, метилирование ДНК, модификацию гистонов, некодирующую РНК, ремоделирование хроматина и др. Они являются динамичными по природе, реагируют на материнско-фетальные и внешние средовые факторы, которые могут модифицировать развитие эмбриона и плода на различных этапах, индуцируя развитие метаболических нарушений в отдаленные сроки [23–25].
На основании новых знаний и пониманий была сформулирована концепция «Первые 1000 дней» (период от зачатия до двух лет после рождения), имеющая решающее значение для формирования долгосрочного здоровья или восприимчивости к болезням. Несмотря на то что человек сохраняет некоторую способность адаптироваться на протяжении всей жизни, пластичность развития достигает максимума именно в первые 1000 дней жизни, начиная с момента зачатия. При этом на протяжении 9 месяцев внутриматочного развития происходят крайне важные изменения для ключевых органов и систем плода, а также эндокринного и метаболического программирования. Любые неблагоприятные воздействия со стороны внешней среды и системы мать-плацента-плод нарушают формирование и развитие необходимого количества клеток в ключевых органах. Поэтому к моменту рождения может отмечаться уменьшение числа миоцитов в сердечной мышце, нефронов в почках, объема легких и др. В дальнейшем пластичность сохраняется только со стороны мозга, печени, иммунной системы новорожденного и ребенка. Большинство исследователей определяют первые «золотые» 1000 дней жизни ребенка как критический промежуток времени и «окно» возможностей, которые закладывают основу для интеллектуального развития человека и его здоровья на протяжении всей жизни [26–28].
Кратковременные последствия задержки роста плода
Новорожденные с ЗРП имеют повышенный риск возможных осложнений/заболеваний в постнатальном периоде. В кратковременные осложнения включают перинатальную асфиксию, аспирацию мекония, стойкую легочную гипертензию, гипотермию, гипогликемию, гипергликемию, гипокальциемию, полицитемию, желтуху, трудности с кормлением, непереносимость питания, некротизирующий энтероколит, сепсис с поздним началом, персистирующую легочную гипертензию, бронхолегочную дисплазию, легочное кровотечение, почечные проблемы, иммунодефицит [2, 3, 29], апноэ и диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС) [29].
В других исследованиях обращено внимание на высокую частоту врожденной пневмонии, респираторного дистресс-синдрома, внутрижелудочковых кровоизлияний 1-й степени, ДВС-синдрома, врожденной анемии, гипербилирубинемии, дискинезии желудочно-кишечного тракта у новорожденных с верифицированным диагнозом ЗРП [30]. Отмечалось повышение уровней общего билирубина и триглицеридов; при этом было снижено содержание лептина и витамина D в сыворотке пуповинной крови [31]. Кроме того, при рождении таких детей отмечалась более низкая оценка по шкале Апгар, возникала необходимость респираторной поддержки и госпитализации в палату интенсивной терапии [2]. Указанные осложнения могут приводить к значительному увеличению риска перинатальной и младенческой смертности [29].
Долговременные последствия задержки роста плода
Низкий вес при рождении является не только значимым предиктором перинатальной заболеваемости и смертности, но и увеличивает риск хронических неинфекционных заболеваний у взрослых. В свете анализируемой проблемы чаще обсуждаются ССЗ, сахарный диабет 2 типа, гипертония, дислипидемии [22, 32], хроническая болезнь почек (ХБП) [33].
В ряде исследований говорится о том, что риск развития артериальной гипертензии и ХБП во взрослом возрасте имеет отрицательную связь с количеством нефронов при рождении. Как известно, количество нефронов является маркером созревания почек, а процесс их формирования завершается к 36–38 неделям гестации. Процесс тесно связан с состоянием питания будущей матери и перинатальной гипоксией [20, 34, 35]. Следует отметить, что в российских клинических рекомендациях [33] недостаточное число нефронов при рождении детей с низкой массой тела отнесено к основным немодифицируемым факторам риска развития ХБП у взрослых.
Имеется достаточно большое число исследований, согласно которым наличие ЗРП в анамнезе приводит к ранним изменениям в структуре и функции сосудов [36–39]. Известно, что эндотелий играет важную роль в поддержании сосудистой функции и гомеостаза. При эндотелиальной дисфункции отмечается гиперпродукция сосудосуживающих, протромботических и провоспалительных агентов; нарушаются эндотелийзависимая вазодилатация и ремоделирование сосудов; снижается биодоступность оксида азота; усиливается окислительный стресс; происходит ускоренное старение сосудов [36].
Известно, что ССЗ являются ведущими причинами смертности во всем мире и вносят основной вклад в снижение качества жизни. Многие эксперты считают, что низкие росто-весовые параметры плода и новорожденного связаны с повышенным риском ССЗ в дальнейшем и рекомендуют учитывать этот перинатальный фактор риска на протяжении жизни с целью прогнозирования и профилактики ССЗ [37–39].
Согласно гипотезе «бережливого фенотипа» [18], при наличии плацентарной недостаточности с ЗРП происходит приоритетное перераспределение кислорода, энергии и нутриентов к жизненно важным органам. Это неизбежно приводит к «обкрадыванию» других органов, в частности, поджелудочной железы плода, вызывая отклонения в ее анатомо-функциональном становлении и развитии [40]. Происходят нарушения гомеостаза инсулина, которые провоцируют инсулинорезистентность периферических органов (в частности, печени и мышц). Инсулинорезистентное состояние предрасполагает человека во взрослой жизни к развитию метаболического синдрома и его составляющих (абдоминальное ожирение, дислипидемия, неалкогольная жировая болезнь печени, артериальная гипертензия, сахарный диабет 2 типа). Имеются специфические механизмы, которые объясняют нарушение регуляции в жировой ткани, приводящее к метаболическим осложнениям. При наличии ожирения у лиц, которые родились с нормальной массой тела, происходит гиперплазия и гипертрофия адипоцитов. При развитии ожирения у людей с ЗРП в анамнезе жировые клетки подвергаются только гипертрофии [11].
Мышцы плода также подвергаются «обкрадыванию» при развитии задержки роста. Уменьшается пролиферация миобластов/миоцитов. Снижение мышечной массы не компенсируется после рождения и персистирует во взрослом состоянии. Низкая мышечная масса плода при ЗРП может заложить основу для «догоняющего» роста, способствующего ожирению в дальнейшем [41].
Развитие легких плода контролируется многочисленными гуморальными, механическими и генетическими сигналами, которые чувствительны к различным воздействиям. После рождения ребенка с ЗРП нередко формируется утолщение слоя гладкой мускулатуры дыхательных путей, поэтому любой триггер (аллерген, воспаление) может приводить к чрезмерному ответу в виде бронхоспазма и способствовать развитию бронхиальной астмы в будущем [42].
Эпидемиологические исследования и экспериментальные модели показали, что нарушение роста плода вызывает краткосрочные и долгосрочные неблагоприятные последствия для структуры и функции легких. Так, например, наличие ЗРП в анамнезе способствовало развитию хронической гипоксии у взрослых вследствие легочной гипертензии и ремоделирования легочных сосудов на фоне изменений в эндотелии [11, 43].
Современные представления о нейроплацентологии
Нарушение функции плаценты может привести к серьезным последствиям в течение первых лет жизни ребенка. Появилась новая область науки – нейроплацентология, которая фокусируется на роли плаценты в развитии мозга плода и новорожденного. По данным ряда исследователей, при наличии плацентарной недостаточности с ЗРП лучше изучены перивентрикулярная лейкомаляция, внутрижелудочковые кровоизлияния, неонатальная энцефалопатия и расстройства аутистического спектра [44]. Систематизированы современные литературные данные о роли нейрогенеза и фетального программирования при ЗРП. Особое внимание обращается на повреждение белого и серого вещества головного мозга, а также нарушение миелинизации нейронов [45].
У детей с ЗРП отмечается высокая частота невнимательности, расстройств поведения, агрессивности и социальных проблем. Нередко проявляются нейрокогнитивные проблемы (церебральный паралич, нейромоторный дефицит, дисфункция головного мозга и зрительно-моторные нарушения) [11, 46], синдром дефицита внимания/гиперактивности [47]. Согласно проведенным исследованиям, личностный адаптационный потенциал у детей, родившихся c ЗРП, находится на низком или среднем уровне. Это мешает формированию высокого уровня психосоциальной адаптации и поддержанию психического здоровья [48].
Задержка роста плода и репродуктивная функция мужчин в будущем
Имеются отдельные работы, освещающие влияние ЗРП на последующую репродуктивную функцию пациентов. Оказалось, что у мужчин, родившихся с низкой массой тела, чаще встречалось бесплодие, по сравнению с теми, кто имел нормальные росто-весовые показатели в периоде новорожденности. В этой группе пациентов нередко использовались вспомогательные репродуктивные технологии [49]. По другим данным, у мужчин с ЗРП в анамнезе риск бесплодия был на 55% выше. После исключения случаев гипоспадии или крипторхизма относительный риск составил 37%. Не было обнаружено связи между массой тела женщины при рождении и риском бесплодия [50]
Потенциальные превентивные мероприятия у пациентов с задержкой роста плода в анамнезе
В одной из обзорных статей проанализированы и систематизированы потенциальные превентивные мероприятия, направленные на снижение хронических заболеваний у пациентов с ЗРП в анамнезе [12]. На пренатальном этапе это ранняя диагностика ЗРП; модификация питания/добавки; нормализация веса, гликемии, артериального давления во время беременности; здоровый образ жизни, обучение матери, снижение стрессов; лечение хронических заболеваний [51–54]. К постнатальным вмешательствам относят поощрение грудного вскармливания, обеспечение адекватного питания и роста, наблюдение за пациентами из группы высокого риска [55]; мониторинг роста и артериального давления; здоровый образ жизни (устранение курения, алкоголя, стрессов, избыточной массы тела); модификация микробиоты матери и потомства (например, добавление в рацион докозагексаеновой и арахидоновой кислоты для развития нервной системы) [51]; фармакологические вмешательства.
Заключение
Таким образом, ЗРП является серьезной проблемой глобального здравоохранения. Как показал нарративный обзор, это не только осложнение беременности, но и состояние с соответствующими краткосрочными и долгосрочными неблагоприятными исходами для детей и взрослых, что требует дальнейших исследований, разработки диагностических, профилактических и лечебных мероприятий.
