Рак предстательной железы (РПЖ) – второе по частоте онкологическое заболевание у мужчин и пятая по значимости причина смерти во всем мире [1]. По оценке GLOBOCAN (база данных по онкозаболеваниям Международного агентства исследований рака и ВОЗ), в 2018 г. во всем мире было зарегистрировано 1, 276 млн новых случаев РПЖ с более высокой распространенностью в развитых странах. Смертность зафиксирована на уровне 358 тыс. случаев, что составило 3,8% от смертей от онкологических заболеваний у мужчин [2, 3]. Несмотря на то что, по оценкам, к 2040 г. показатели заболеваемости вырастут до 2, 293 млн, показатели смертности изменятся незначительно: прогнозируется увеличение на 1,05%.
Заболеваемость РПЖ и показатели смертности тесно связаны с возрастом, причем наибольшая заболеваемость наблюдается у пожилых мужчин (старше 65 лет). Смертность от РПЖ также с возрастом увеличивается, достигая почти 55% в возрасте старше 65 лет. Для афро-американских мужчин характерна самая высокая заболеваемость, и риск развития более агрессивного типа рака у них выше, чем у белых мужчин [4].
В России в 2018 г. было зафиксировано 42,5 тыс. новых случаев РПЖ – 62,4 на 100 тыс. мужского населения, смертность составила почти 13 тыс. случаев – 19,1 на 100 тыс. мужского населения. С 1999 по 2018 г. наблюдается устойчивый рост как первичной заболеваемости, так и смертности от РПЖ, причем рост сохраняется и для стандартизованных по возрасту значений [5].
Несмотря на высокую общемировую заболеваемость РПЖ, большинство случаев выявляется на стадии, когда процесс локализован в пределах органа. Пятилетняя выживаемость в США для мужчин с диагнозом РПЖ составляет около 98%. Согласно данным исследования EUROCARE-5, 5-летняя выживаемость пациентов с диагнозом РПЖ с 2003 по 2007 г. составила 83% [1]. По другим данным, этот показатель колеблется от 76% в восточных странах до 88% в странах Южной и Центральной Европы [6].
Самая частая жалоба пациентов – это затрудненное мочеиспускание, его повышенная частота и никтурия – симптомы, которые также могут возникать при ДГПЖ. Более поздняя стадия заболевания может сопровождаться хронической задержкой мочеиспускания и люмбалгией, поскольку позвоночник является наиболее распространенным местом костного метастазирования [4].
Как правило, РПЖ может быть заподозрено после выявления повышенного (> 4 нг/мл) уровня общего простатспецифического антигена (ПСА) в плазме. Однако, поскольку при доброкачественных заболеваниях ПЖ также обнаруживается повышенный уровень ПСА, биопсия является стандартом в диагностике РПЖ [7].
Традиционно диагноз РПЖ основывался на данных трансректальной ультразвуковой (ТРУЗ) системной биопсии, при которой осуществляется забор 10–12 биоптатов из разных анатомических областей железы. Несмотря на системный подход, биопсия под ТРУЗ-контролем, с одной стороны, не выявляет около трети клинически значимых случаев рака, с другой – ассоциируется с риском гипердиагностики клинически незначимого РПЖ (рак in situ) [8]. С учетом клинической значимости точного стадирования РПЖ были предприняты попытки более точной стратификации риска у мужчин, в том числе с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). Так, на сегодняшний день, согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов (EAU), в случае отрицательного результата предыдущей биопсии и сохранения подозрения на РПЖ пациенту выполняется мультипараметрическая МРТ (мпМРТ) и последующая таргетная биопсия [9].
Дальнейшие улучшения диагностики РПЖ приведут к большим успехам в лечении, уменьшат частоту связанных с лечением побочных эффектов, оптимизируют использование ресурсов здравоохранения и улучшат показатели выживаемости пациентов.
История развития и классификация методов биопсии
Начиная с 1922 г., когда была описана первая в истории трансперинеальная биопсия ПЖ, ее методы прошли многочисленные усовершенствования [9, 10]. Первая трансректальная биопсия была описана в 1930-х гг. С 1950 г. стала использоваться биопсия под контролем ректального пальцевого исследования, а первые клинически применимые изображения простаты с помощью ТРУЗИ были описаны Watanabe et al. в 1968 г. [11].
В 1989 г. Hodge et al. была предложена секстантная биопсия ПЖ, при которой забор материала осуществляли из шести точек. В последующем метод был доработан, расширен и стал стандартом в диагностике РПЖ [11]. На сегодняшний день «золотым» стандартом служит трансректальная 12-точечная биопсия ПЖ под ТРУЗ-контролем, при которой вероятность обнаружения РПЖ составляет 38,7% [12]. При этом частота осложнений сопоставима с таковой при секстантной биопсии [13]. Биопсия может быть выполнена из двух доступов – более широко применяемого трансректального и трансперинеального доступов. По данным ряда проспективных исследований, частота выявления рака и частота осложнений в зависимости от использованного доступа не различаются [14].
Однако в последнее время системная биопсия под ТРУЗ-контролем как стандарт обследования была поставлена под сомнение, поскольку сопряжена со значимыми недостатками, такими как ложноотрицательный результат биопсии, выявление клинически незначимого рака, упущение клинически значимого рака, недооценка степени дифференцировки рака [15, 16]. Биопсия под ТРУЗ-контролем не позволяет проводить забор проб из передней и апикальной части ПЖ, что может быть причиной невыявления клинически значимого рака [17]. В исследовании PROMIS у 26% мужчин, у которых рак не был обнаружен при биопсии под ТРУЗ-контролем, имелся рак, впоследствии обнаруженный во время таргетной биопсии [18]. С целью устранения подобных неблагоприятных исходов некоторые эксперты выступают за использование трансперинеального матричного картирования предстательной железы, позволяющего отбирать образцы биопсии через каждые 5 мм. Хотя этот метод может улучшать показатели выявления, он также связан со значительным риском побочных эффектов, таких как задержка мочи (22,5%), инфекции мочевыводящих путей (9,2%), негативное влияние на мочевыделительную и сексуальную функции, а также с гипердиагностикой [19].
Значительные достижения в возможностях диагностической визуализации способствовали развитию метода биопсии под контролем МРТ отдельно или в сочетании с ультразвуком [20]. Методика позволяет сначала визуализировать поражения ПЖ с помощью МРТ, чтобы определить истинный объем и степень поражения, затем выполнить прицельную биопсию пораженной области. МРТ ПЖ имеет чувствительность 44–87% с отрицательной прогностической ценностью 92–94% выявления рака на поздних стадиях [21].
Общая характеристика и основные преимущества таргетной биопсии
Мультипараметрическая МРТ обеспечивает высокое контрастирование тканей и служит методом выбора оценки распространенности онкологического процесса [22]. По данным крупного мета-анализа, показатель общего обнаружения рака при биопсии под МР-контролем значимо не отличался от такового при биопсии под контролем ТРУЗИ, однако МР-таргетная биопсия позволяла обнаруживать значительно больше клинически значимых случаев рака (чувствительность – 91%) и увеличивать процент положительных биопсий [23]. В других исследованиях были получены сопоставимые данные [24–26].
Американская урологическая ассоциация (American Urological Association – AUA) и Общество абдоминальной радиологии (Society of Abdominal Radiology – SAR) рекомендуют выполнение мпМРТ с последующей МР-таргетной биопсией мужчинам, которые остаются в группе высокого риска РПЖ, несмотря на предыдущий отрицательный результат биопсии [22].
Выделяют несколько подходов к использованию данных МРТ во время биопсии ПЖ: МР-таргетную (прямую) биопсию, когнитивную биопсию и МР/ТРУЗ-сочетанную или fusion-биопсию. Более подробно методы будут рассмотрены далее.
Техника проведения и варианты таргетной биопсии
МР-таргетная биопсия ПЖ. Для выполнения данной процедуры пациента помещают в аппарат МРТ для визуализации любых подозрительных образований, ранее наблюдавшихся при мпМРТ. Образцы ткани берутся через трансректальный или трансперинеальный доступ с использованием дополнительных МР-изображений для подтверждения расположения игл. Биопсия под контролем МРТ обеспечивает более высокую выявляемость РПЖ среднего и высокого рисков при более низкой частоте обнаружения опухолей низкого риска [2], [27]. В одном исследовании пациентов с ранее выполненной биопсией, находившихся под активным наблюдением, частота выявления РПЖ составила 51%, причем у 65% этих мужчин было клинически значимое заболевание [28]. В другом исследовании с участием 148 пациентов с повышенным уровнем ПСА метод МР-таргетной биопсии позволил выявить РПЖ у 55,6% пациентов, ранее не подвергавшихся биопсии, и у 43,1% пациентов с предшествовавшими биопсиями.
В 82,4% случаев выявленные опухоли были клинически значимыми [29].
Преимущества техники биопсии под контролем МРТ заключаются в меньшем количестве проколов и высокой точности позиционирования иглы. К недостаткам можно отнести необходимость нахождения в МРТ-аппарате во время всей процедуры, что делает затруднительным проведение процедуры лицам, страдающим клаустрофобией.
Когнитивная биопсия. Среди всех МРТ-ассоциированных подходов данный метод наиболее прост в исполнении, поскольку не требует дополнительного оборудования.
В данной методике специалист оценивает МР-изображения ПЖ и затем выполняет таргетную биопсию из подозрительной области, которая была описана в заключении протокола специалиста УЗ-диагностики. Когнитивная биопсия может проводиться в условиях урологических отделений в обычном режиме, поскольку не требует оборудования или программного обеспечения в дополнение к аппарату УЗ-диагностики. Однако данная техника в значительной степени зависит от опыта уролога и объема поражения железы, поскольку экстраполяция результатов МРТ на изображения ТРУЗИ в реальном времени требует специальных знаний в области чтения, интерпретации МРТ и выполнения ТРУЗИ [30]. Опытные специалисты могут получать те же результаты по обнаружению рака при технике когнитивной биопсии, что и при оценке изображений с помощью программного обеспечения [31]. Существенным ограничением данного метода является неточное определение местоположения очага поражения. Кроме того, без использования специальных программ для оценки МРТ и УЗ-изображений могут быть пропущены опухоли незначительных размеров [30, 31]. Так, в исследовании Cool et al. метод когнитивной биопсии не выявил свыше 50% клинически значимых опухолей [32].
МРТ/ТРУЗИ fusion-биопсия. Основным достижением, которое позволило урологам быстро и легко внедрить мпМРТ в свою практику, была возможность объединить изображения МРТ с УЗ-изображениями в режиме реального времени для выполнения точного забора образцов из очагов поражения, наблюдаемых при МРТ [16]. Разработано несколько программных платформ для оценки этих изображений, первой из которых была UroNav (Invivo, Gainesville, Florida, США) в 2004 г.
Первым этапом fusion-биопсии является анализ МР-изображений с помощью специального программного обеспечения (платформы UroFusion [Biobot Surgical], DynaCAD [Invivo], McDraw [Koelis], ProFuse [Eigen]), которое обычно предоставляется производителем. Сначала полученные изображения тщательно анализируются для выявления поражений и оценки онкологического риска с использованием системы PI-RADS v2 (Prostate Imaging Reporting and Data System version 2). Затем изображения ПЖ и области поражения, подлежащие биопсии, сегментируются. В процессе сегментации врач-рентгенолог на Т2-взвешенных изображениях очерчивает контуры и очаги поражения ПЖ [33]. Далее воссоздаются трехмерные (3D) изображения, которые передаются в систему слияния изображений [34].
Вторым этапом выполняют ТРУЗИ с получением изображений разных осей ПЖ с последующей сегментацией изображений. Наконец, изображения, полученные обоими методами, соединяются вместе с использованием специально разработанного программного обеспечения. Это позволяет совместить подозрительную область, контурированную на МР-изображении, с изображением ТРУЗИ, что дает возможность навигации и ориентации в режиме реального времени с помощью ТРУЗ-датчика. Тем не менее точное совмещение – трудоемкая процедура, так как геометрия и ориентация железы различаются между двумя способами визуализации из-за различий в положении и времени получения изображений. В частности, ТРУЗИ выполняется в положении лежа на боку, в то время как МРТ – в положении лежа на спине. Это обусловливает поступательные и вращательные ориентационные различия, а также искаженную геометрию из-за переменного растяжения мочевого пузыря и применения трансректального датчика [4].
Заключительным этапом является выполнение непосредственно биопсии. Благодаря совмещению МР- и ТРУЗ-изображений становится возможной навигация в режиме реального времени. Программное обеспечение должно получать обратную связь от УЗ-датчика, чтобы отслеживать, куда нацелена игла для биопсии, для чего было разработано несколько стратегий. Один из методов заключается в использовании электромагнитного поля, которое создается при помощи устройства на теле пациента, подключенного к УЗ-датчику. Таким образом электромагнитное поле может воспринимать движения, совершаемые при перемещении датчика оператором [15]. Этот тип механизма обратной связи используется в системах UroNav, Virtual Navigator и BK Fusion-системах [30, 35, 36].
В системах Artemis, Biojet, Fusion Bx и Biopsee применяется метод механического рычага, который при манипулировании оператором обеспечивает обратную связь с системой [30, 36].
Уникальный метод обеспечения обратной связи используется системами Urostation/Trinity. Техника опирается исключительно на УЗ-изображения, полученные во время первоначального УЗ-сканирования. В процессе процедуры биопсии данные изображения воссоздаются и позволяют отслеживать расположение иглы в режиме реального времени [30, 37].
Fusion-биопсия может проводиться в амбулаторных условиях, и подготовка пациента ничем не отличается от таковой при биопсии под ТРУЗ-контролем. Утром в день процедуры желательно вводить очищающую клизму. За несколько часов до процедуры с профилактической целью назначают однократный пероральный прием антибактериального препарата группы фторхинолонов [38]. Фторхинолоны являются предпочтительной группой антибактериальных препаратов, поскольку хорошо проникают в ткань ПЖ и снижают риск присоединения грамотрицательных бактериальных инфекций, характерных для трансректального доступа.
Отдельно стоит сказать о пациентах, принимающих антитромботические препараты. Ввиду повышенного риска незначительного постманипуляционного кровотечения пациентам, находящимся на двойной антиагрегантной терапии (низкие дозы аспирина и клопидогрела), следует прекратить прием клопидогрела за 1 нед. до процедуры. Пациенты, получающие монотерапию антиагрегантами, могут продолжать прием препарата. В особых случаях, например после коронарного вмешательства (через 2 нед. после коронарной ангиопластики, через 6 нед. после установки стента и через 12 мес. после установки стента с лекарственным покрытием), следует продолжать терапию двойными антиагрегантами. Хотя пероральные антикоагулянты обычно отменяют за 5 дней до процедуры, для пациентов с высоким риском развития неблагоприятных тромбоэмболических осложнений следует рассматривать терапию внутривенным введением гепарина [39].
Как правило, перед биопсией выполняют местную анестезию. В область фасции Денонвилье у основания и апикальной части железы вводят 10 мл 1%-ного раствора лидокаина [40]. Для лучшего эффекта важно доставить раствор анестетика к заднему краю простаты на стыке с семенным пузырьком. Необходимо избегать случайного попадания воздуха, который может приводить к затенению железы во время биопсии. После достижения эффекта местной анестезии проводят биопсию с использованием автоматического биопсийного пистолета [34].
Fusion-биопсия сопряжена с такими же интра- и постманипуляционными осложнениями, что и обычная биопсия под ТРУЗ-контролем. В течение нескольких дней после биопсии могут наблюдаться транзиторная макрогематурия и гематохезия, не требующие специфического лечения [34]. Так, в исследовании ProtecT (Prostate Testing for Cancer and Treatment) у 92,6% пациентов отмечалась гемоспермия, у 65,8% – гематурия, у 43,6% – болевой синдром, у 36,8% – гематохезия, у 17,5% – лихорадка [41]. В большинстве случаев ректальное кровотечение разрешается в течение 48 ч, кроме того, быстро остановить кровотечение можно тампонированием прямой кишки сразу после проведения биопсии с помощью зонда или баллона. У пациентов с коагулопатией или повреждением артерии может возникать обильное кровотечение, которое требует клипирования или коагуляции артерии под контролем ректороманоскопии.
Кроме того, существует риск инфекционных осложнений из-за естественной контаминации трансректального пути. Минимизировать вероятность развития данного осложнения можно путем профилактического назначения антибиотиков, однако резистентные к фторхинолонам штаммы могут вызывать гнойно-септические осложнения. В таких случаях прибегают к парентеральному введению цефалоспоринов III поколения или аминогликозидов [42, 43].
Из-за отека ПЖ после биопсии могут возникать острая задержка мочеиспускания и ухудшаться симптомы нижних мочевыводящих путей [44]. У небольшого числа пациентов могут развиваться эректильная дисфункция и обморочные состояния [34].
На сегодняшний день РПЖ – второе по частоте онкологическое заболевание у мужчин после рака легкого и пятая по значимости причина смерти во всем мире. В России за последние 20 лет наблюдается устойчивый рост как первичной заболеваемости, так и смертности от РПЖ.
Биопсия ПЖ является краеугольным камнем диагностики РПЖ и тактики ведения пациента. Несмотря на системный подход, «золотой» стандарт биопсии под контролем ТРУЗИ сопряжен с высоким числом ложноотрицательных результатов биопсии, выявлением клинически незначимого рака ПЖ, упущением клинически значимого рака, недооценкой степени дифференцировки рака.
С учетом клинической значимости достоверного стадирования РПЖ были разработаны методы таргетной биопсии под контролем МРТ. МРТ предстательной железы в настоящее время – наиболее точный метод визуализации для определения очагов для биопсии. Метод позволяет повышать уровень выявления РПЖ, показатели обнаружения клинически значимых опухолей, снижать частоту диагностики опухолей низкого риска и повышать общую точность выявления опухоли, что крайне важно при отборе кандидатов для активного наблюдения и контроля за прогрессированием заболевания. Таргетная биопсия ПЖ уже нашла свое применение среди пациентов с отрицательным результатом предыдущей биопсии с сохранением подозрения на рак.
Несмотря на то что на некоторые вопросы, в частности оптимальный подход к таргетной биопсии, МРТ в качестве первичного обследования, еще предстоит ответить, более широкое использование таргетной биопсии сможет улучшить диагностику РПЖ и позволит оптимизировать использование ресурсов здравоохранения, улучшив показатели выживаемости пациентов.
