Симптомы генитоуринарного менопаузального синдрома – такие же яркие маркеры наступления климактерия, как и вегетативные менопаузальные симптомы (приливы «жара»). Однако если вазомоторные симптомы появляются первыми еще в период перехода в менопаузу, то урогенитальные симптомы (УГС) начинают доминировать позже – в среднем через 3–5 лет после ее наступления. К симптомам ГУМС относятся болезненность, зуд и сухость во влагалище, диспареуния и сексуальная дисфункция. Установлено, что у женщин с сексуальной дисфункцией симптомы вульвовагинальной атрофии встречаются в 4 раза чаще, чем у женщин того же возраста без симптомов сексуальной дисфункции [1].
Тяжесть симптомов диспареунии и сухости во влагалище прогрессирует по мере увеличения длительности постменопаузы и снижения уровня эстрогенов [2, 3]. Полагают, что женщин 60 лет, имеющих более свободное сексуальное воспитание (современники «хиппи»), чем представительницы предыдущего поколения, выросших в послевоенную эпоху, сексуальная дисфункция тревожит больше, чем женщин 70 лет и старше. Атрофические изменения, развивающиеся одновременно в мочевом пузыре и уретре, часто вызывают симптомы псевдоцистита, проявляющегося чувством жжения и болезненностью при мочеиспускании. Эти симптомы могут восприниматься как признаки инфекции мочевых путей. Однако, несмотря на увеличение риска развития инфекции урогенитального тракта, рост культур бактерий в средней пробе мочи отсутствует и антибактериальная терапия проводиться не должна.
Частоту симптомов урогенитальной атрофии в популяции оценить очень трудно, поскольку многие женщины воспринимают симптомы, сопровождающие эти изменения, как неизбежные признаки старения и не обращаются за помощью. Более 30 лет назад в шведском исследовании сообщалось, что у двух из трех женщин в возрасте 70 лет отмечались симптомы, связанные с урогенитальной атрофией [5], в голландском исследовании с участием более 2000 женщин 70% жаловались на сухость, болезненность и диспареунию, при этом 36% сообщили о рецидиве инфекции мочевого тракта и недержании мочи [6]. Однако, по данным Е. В. Тихомировой [7], у 25% женщин в перименопаузе уже выявляются атрофические изменения в урогенитальном тракте и появляются симптомы недержания мочи.
В среднем более 60% женщин в постменопаузе, не принимающих системной менопаузальной гормональной терапии (МГТ), страдают проявлениями урогенитальной атрофии. Однако около 25% женщин, получающих низкодозированную системную МГТ, продолжают испытывать урогенитальный дискомфорт [8]. Большинство пациенток неохотно обсуждают интимные проблемы со своими врачами, но при этом нужно отметить и весьма низкий интерес медицинских работников к симптомам урогенитальной атрофии, которая считается почти «второстепенной». Вопросы о симптомах генитоуринарного менопаузального синдрома (ГУМС) задаются редко, вероятно, потому, что проблема по-прежнему остается «промежуточной» для гинекологов, урологов и сексологов и попытки ее решения могут приводить в дальнейшем к длительным и малоприятным дискуссиям о психосексуальных нарушениях, недержании мочи и резком снижении качества жизни.
В сознании не только обывателей, но и врачей есть определенная путаница. Это означает, что наступление менопаузы часто не считается причиной появления симптомов урогенитальной атрофии. Кроме того, много неясности в представлениях о симптомах урогенитальной атрофии вносит бесконечно меняющаяся терминология – атрофический вагинит, урогенитальная атрофия, уретральный синдром, урогенитальные расстройства и т.д. Добавило вопросов и появление термина «генитоуринарный менопаузальный синдром». Он предложен и поддержан Североамериканским обществом по менопаузе (NAMS) [10], но в настоящее время часто подвергается критике, так как полагают, что комплекс естественных изменений в организме нельзя называть синдромом [48].
Этиология и патогенез ГУМС
Рецепторы к эстрогенам находятся и в плоскоклеточном эпителии проксимальной и дистальной уретры, в сфинктере уретры, в треугольнике мочевого пузыря [11], крестцово маточных связках, мышцах тазового дна [12] и во влагалищной стенке. Подсчитано, что 1–6% рецепторов к эстрогенам расположены на разных участках урогенитального тракта. Это обусловлено тем, что мочевой пузырь и влагалище развиваются из одного эмбриологического источника – урогенитального синуса, и объясняет наличие как вагинальных, так и мочевых симптомов, связанных с урогенитальным старением, хотя последние очень часто игнорируются и считаются чисто урологическими проявлениями [13]. Дефицит эстрогенов может приводить к снижению и потере эластичности влагалищной стенки наряду с уменьшением выделений и истончением вагинального эпителия [14, 15]. Отсутствие транссудата обусловливает сухость, усиливает травматизацию и истончение вагинального эпителия, увеличивает риск микротравм, повышающих риск развития инфекционных осложнений. Этот риск увеличивается из-за истощения запасов гликогена в клетках вагинального эпителия, уменьшения колонизации лактобактериями, повышения рН влагалища, уменьшая естественную кислотность, которая обычно и создает препятствие для развития инфекции. Выделения, возникающие вследствие ишемии в атрофичном и истонченном вагинальном эпителии, очень часто ошибочно принимаются за проявления инфекции, которую легко исключить при правильно проведенном обследовании, особенно в том случае, если симптомы сопровождаются неприятным запахом, который часто возникает при бактериальном вагинозе. Точно так же и болезненность в мочевом пузыре, частота мочеиспусканий и ургетность (неотложность) при мочеиспускании могут быть ошибочно приняты за истинную инфекцию мочевыводящих путей, которая безусловно является статистически значимо более распространенной, но может представлять собой и атрофический псевдоцистит. Эстрогенный дефицит может сокращать передачу нервных импульсов, изменять чувствительность так, что ранее эротически приятные ощущения воспринимаются как боль; развитие ишемии вследствие снижения кровотока и количества сосудистых сплетений еще больше усугубляет ситуацию [16].
Лечение
Ключевым фактором в определении тактики лечения служит адекватная диагностика, полноценность которой зависит от того, насколько хорошо врач и пациентка осведомлены о симптомах, распространенности и последствиях этих изменений. Всем женщинам в постменопаузе независимо от причины их обращения необходимо задавать вопросы об имеющихся симптомах урогенитальной атрофии. Кроме того, женщины старшей возрастной группы должны быть обследованы для выявления не только вагинальной атрофии, но и недержания мочи и пролапса гениталий.
Основная цель лечения урогенитальной атрофии – нивелирование симптомов и восстановление нормального кровоснабжения в вагинальной стенке, слизистой оболочке вагинального эпителия и уротелия. Лечение необходимо начинать как можно раньше, а время ответа на терапию будет зависеть от степени выраженности исходной атрофии. Большинство авторов согласны с тем, что для достижения максимального эффекта требуется не менее 3–4 месяцев лечения. В то же время результаты некоторых работ показывают, что у пациенток с тяжелой степенью атрофии улучшение начинается только после 6 месяцев терапии. Кратковременные, по 3–4 месяца, курсы лечения могут в дальнейшем приводить к рецидиву симптомов (болезненности и сухости во влагалище) в течение нескольких месяцев. В разных странах врачи работают в соответствии с различными клиническими рекомендациями. В большинстве стран локальное применение эстрогенов назначается на неопределенный срок с обязательным ежегодным обследованием. Это подтверждается многими международными рекомендациями: NAMS (2013, 2016, 2017), NICE и др. По нашему мнению, локальная терапия ГУМС является пожизненной [1, 3].
Негормональные увлажняющие средства. Многие негормональные увлажняющие средства доступные и безрецептурные. Эти препараты, как правило, представляют собой комбинацию защитных средств и увлажнителей на водорастворимой основе и используются в основном при сухости во влагалище во время полового акта. Однако они не обеспечивают долговременного эффекта и восстановления нормальной микрофлоры [21, 22]. Некоторые увлажнители изготавливаются на основе масла и на водорастворимой основе, могут использоваться одновременно, и в этом случае получается эффект «двойного скольжения», так как масло и вода не смешиваются. Некоторые увлажнители являются гидрофильными, задерживают воду и помогают удерживать влагу в поверхностных клетках эпителия влагалища для увеличения продолжительности эффекта. Влагалищные увлажнители могут использоваться в сочетании с эстрогенами. Существуют различия между некоторыми увлажняющими средствами. Более приемлемы имеющие оптимально сбалансированную осмолярность и рН, поскольку они более физиологически похожи на естественные вагинальные выделения [23]. Смазки и увлажнители особенно актуальны для женщин с наличием абсолютных противопоказаний к применению эстрогенов, например, больными раком молочной железы, принимающими ингибиторы ароматазы.
Тем женщинам, которые живут половой жизнью и используют презервативы, можно рекомендовать увлажнители на основе масла. Это особенно важно в период ранней постменопаузы, когда беременность еще возможна, а также для профилактики инфекций, передающихся половым путем [24].
Терапия эстрогенами. В руководстве NICE по диагностике и лечению проблем, связанных с менопаузой, в ноябре 2015 г. [25] отмечено, что не все климактерические проблемы входят в круг интересов специалистов. Вазомоторным симптомам внимания уделяется больше, чем проблеме урогенитальной атрофии, так как ВМС служат фактором высокого риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (NAMS, 2017) Локальное интравагинальное введение эстрогенов можно использовать до тех пор, пока это необходимо, тогда как ранее часто рекомендовалось применять их не более 3 мес.
В тех же клинических рекомендациях отмечено, что длительное применении локальных эстрогенов (особенно эстриола) не связано с риском возникновения гиперплазии эндометрия и необходимости в ультразвуковом мониторировании состояния эндометрия или дополнительном назначении прогестагенов для его защиты нет. Аналогичные выводы были сделаны во многих других как клинических, так и рандомизированных клинических исследованиях, в том числе в обзорах Кокрановской базы данных [1–4, 9, 26–28].
В Великобритании отказались от применения крема на основе конъюгированного эстрогена, поскольку его абсорбция выше, чем у эстриола и при длительном его применении может развиваться гиперплазия эндометрия [26].
Абсорбция эстрогенов в наибольшей степени происходит в течение первых нескольких недель лечения, когда в эпителии влагалища наиболее выражена атрофия, отмечаются истончение и повышенная кровоточивость вагинального эпителия. По мере пролиферации эпителия абсорбция локального эстрогена снижается и можно переходить на поддерживающие режимы терапии (1–2 раза в неделю). Поддерживающие режимы терапии подавляющему большинству больных позволяют предотвращать рецидив урогенитальной атрофии.
Локальная терапия урогенитальной атрофии включает использование натуральных эстрогенов в виде свечей, вагинальных таблеток, колец с эстрадиолом и применение эстриола в виде свечей и крема. При применении эстрадиола в виде таблеток, свечей или кольца концентрация его в крови очень низкая и меньше уровня эндогенного эстрадиола у женщин в постменопаузе. Более высокое его содержание определяется на фоне использования эстриола в виде крема [29], но эстриол связывается с эстрогеновыми рецепторами только на 4 ч и не вызывает системных эффектов. В настоящее время продолжаются исследования нового препарата для лечения ГУМС в виде капсул, содержащих эстрадиол. По предварительным данным, в используемой стандартной дозировке системное действие препарата в 2–3 раза меньше, чем у кремообразных средств [30]. Все пути введения эстрогенов эффективны для лечения урогенитальной атрофии, но локальные эстрогенные препараты более эффективны, чем и системная МГТ [31]. Локальную терапию следует назначать при появлении уже первых симптомов урогенитальной атрофии. Вагинальные эстрогены эффективны при всех симптомах ГУМС [26, 31] и снижают риск развития восходящей инфекции мочевыводящих путей. Установлено, что эстрогены по эффективности превосходят плацебо при лечении недержания мочи, поллакиурии, ноктурии и ургентности. Применение локальных эстрогенов значительно увеличивает емкость мочевого пузыря при первом позыве, максимальный объем мочевого пузыря по уродинамическим критериям [33]. Небольшое рандомизированное исследование показало, что в случае доказанной гиперактивности детрузора М-холинолитики в сочетании с МГТ превосходят по эффективности только М-холинолитики, хотя оба препарата эффективнее плацебо [34, 47].
В руководстве NICE также отмечено, что атрофические изменения участвуют в патогенезе гиперактивного мочевого пузыря (ГМП) и комбинация локальных эстрогенов в сочетании с М-холинолитиками служит «золотым» стандартом его лечения [35, 47]. Натуральные эстрогены не влияют на результаты лечения стрессового недержания мочи, но уродинамические показатели в целом улучшаются. Не получено объективных данных в пользу существенного снижения объема потери мочи при кашле, хотя максимальное давление закрытия уретры на фоне терапии эстрогенами значительно увеличивается [36, 37]. Таблетированные формы и кольца, содержащие эстрогены, менее эффективны, чем кремы, но применение крема часто ассоциируется с дискомфортом из-за необходимости использования аппликатора. Очевидно, что назначение определенной формы препарата необходимо согласовывать с каждой конкретной пациенткой [38].
Атрофические изменения в шейке матки могут затруднять проведение и оценку онкоцитологического исследования.
В возрастной группе, где программа скрининга проводится с 5-, а не с 3-летним интервалом, чрезвычайно важно, чтобы образцы цервикальных клеток были достаточными для адекватного исследования.
Более того, пациентки с выявленными атипическими изменениями в шейке матки вряд ли вернутся для повторного исследования, если при взятии мазка они испытывали дискомфорт. Цилиндрический эпителий в менопаузе практически исчезает с влагалищной части шейки матки и находится только в цервикальном канале, часто возникает его атрезия, что затрудняет кольпоскопическую оценку. Для подготовки к цервикальному скринингу женщинам в постменопаузе, не принимающим системной МГТ, целесообразно использовать местные эстрогены в течение не менее двух-трех месяцев.
Лечение климактерических нарушений у женщин, страдающих эстрогензависимыми онкологическими заболеваниями (рак молочной железы, тела и шейки матки, рак яичников), представляет особую проблему. Симптомы урогенитальной атрофии (болезненность во влагалище, зуд и диспареуния) – дополнительное психологическое бремя для онкологических больных, качество жизни которых уже трагически снижено. Большинство онкологов выступают против использования даже вагинальных эстрогенов женщинами, принимающими ингибиторы ароматазы. Однако использование низких доз локальных эстрогенов возможно при применении тамоксифена, так как антиэстрогенный эффект последнего перекрывает системный эффект локального эстрадиола. В любом случае это решение должно приниматься совместно с хирургами и онкологами. Иногда, если симптомы тяжелые и прогноз онкологического заболевания стабильно положительный, можно рассматривать вариант изменения терапии ингибиторами ароматазы на лечение тамоксифеном и разрешать лечение местными эстрогенами. Это решение принимается вместе с онкологом. Изменение терапии онкологических пациенток важно также и по гуманитарным соображениям, так как на поздних стадиях онкологического заболевания качество жизни – наиболее важный фактор [39].
Оспемифен. Оспемифен – пероральный активный селективный модулятор рецепторов эстрогенов (SERM), лицензированный для использования в США в 2013 г. (препарат не зарегистрирован в Российской Федерации). Биологическое действие опосредуется связыванием оспемифена и его основного метаболита с рецепторами эстрогенов. В настоящее время в Европе оспемифен назначают при умеренных и тяжелых симптомах атрофии вульвы и влагалища женщинам в постменопаузе, которым противопоказана терапия интравагинальными эстрогенами.
Оспемифен можно использовать женщинам с раком молочной железы после завершения лечения, хотя официальных исследований применения препарата больными раком молочной железы в анамнезе не проводилось. Кратковременные исследования демонстрируют его эффективность при ГУМС (сухость во влагалище, диспареуния и сексуальная дисфункция) [40, 41]. На сегодняшний день существуют клинические исследования, в которых приняли участие 2500 пациенток, но опубликованы результаты применения оспемифена только в течение 12 нед., хотя есть отдельные сведения об эффективности и безопасности его использования на протяжении 52 нед. По-видимому, существуют безопасность применения Оспемифена в отношении эндометрия [40, 42] и минимальный риск венозной тромбоэмболии [43]. К основным причинам прекращения лечения отнесены приливы (8,5%) и инфекции мочевыводящих путей (6,5%).
Лазерная терапия. Вагинальная лазерная терапия на сегодняшний день рассматривается как амбулаторный метод лечения, который не имеет побочных эффектов и обеспечивает заметное улучшение сексуальной функции. Теория основана на термоаблативном воздействии на стенку влагалища, вызывающем улучшение синтеза коллагена в вагинальной подслизистой оболочке. Лазерная энергия применяется для слизистой оболочки влагалища с использованием аппликаторов, способствующих более быстрому заживлению и регенерации вагинальной стенки. Существуют варианты использования как лазера на углекислом газе [44], так и инфракрасного или эрбиевого лазера [45, 46].
Результаты лечения демонстрируют уменьшение выраженности симптомов атрофии влагалища (диспареунии и сухости), а также отдельных симптомов недержания мочи и склерозирующего лихена. Последние исследования длительностью от 12 до 18 мес. наблюдения выполнены на небольшой выборке женщин. Установлено, что для получения лечебного эффекта необходимо 3–4 сеанса по 30 мин. Повторные курсы лечения, как правило, проводятся через год. Полагают, что женщины с хорошим качеством коллагена реагируют на лечение быстрее [46] и эффективность лазерной терапии выше при сочетании ее с локальными эстрогенами [44]. Побочные явления, в том числе ожоги, изменения менструального цикла, выделения из влагалища и развитие недержания мочи, отмечены у 11% женщин. Лазерная терапия эффективнее при начале ее применения в перименопаузе или при появлении первых симптомов. Однако существуют работы, в которых представлены доказательства неблагоприятного влияния лазера на слизистую стенки влагалища [48].
Дегидроэпиандростерон (DHEA). Дегидроэпиандростерон не оказывает системного влияния, а во влагалище преобразуется в эстрадиол и андроген; результаты первоначальных исследований выглядят многообещающими [43, 44]. Однако препарат еще не зарегистрирован в Великобритании и России и нет данных, подтверждающих его безопасность для пациентов с раком молочной железы в анамнезе. Также пока нет данных о его эффективности при ГМП.
Заключение
- Урогенитальная атрофия – часто недооцененное распространенное заболевание, но применения и длительностивсех видов МГТ часто недостаточно, что снижает эффективность терапии.
- Женщины в современном мире живут дольше, социально активны и качество жизни служит для них важнейшим параметром.
- Лечение следует продолжать длительно, так как после прекращения терапии практически всегда возникает рецидив симптомов урогенитальной атрофии в любом сочетании. Все препараты эстрогенов для локального применения эффективны, поэтому следует учитывать предпочтение пациентки. При применении локальной МГТ для лечения ГУМС введения прогестагенов для защиты эндометрия не показано. Местное лечение эстрогенами безопасно с точки зрения венозной тромбоэмболии, риска развития рака эндометрия и молочной железы.
- Вагинальные увлажнители и смазки могут использоваться в сочетании с натуральными эстрогенами или отдельно в тех случаях, когда существуют медицинские противопоказания к применению локальных эстрогенов. Появились данные о новых методах лечения, но их эффективность и безопасность мало изучены.
