Наблюдается быстрое прогрессирование заболеваемости и смертности в мире от COVID-19 из-за передачи вируса от человека к человеку, появления новых мутаций и присоединения или активации бактериальной инфекции, которая может локализоваться в любых органах, в том числе и мочеполовых. Современные методы лечения сосредоточены в основном на симптоматической и поддерживающей терапии [1], и только за последнее время в литературе появились отдельные рекомендации по реабилитации пациентов с COVID-19 и профилактике у них как вирусной, так и бактериальной инфекции [2].
Одна из наиболее интересных особенностей этой пандемии в том, что острый респираторный синдром не единственный признак SARS-CoV-2 и все особенности COVID-19 до сих пор не известны. В начале вирусной эпидемии были предположения, соглсно которым вирус не передается через мочу и практически не затрагивает органы мочевой системы [3]. Однако последующий анализ клинико-лабораторных случаев показал, что вирус поражает не только легкие, но и другие органы: почки, мочевой пузырь, предстательную железу, яички, печень, сердце, мозг и кровеносные сосуды [1]. Следовательно, SARS-CoV-2 вызывает мозаичное мультиорганное заболевание с тяжелыми постковидными последствиями и обладает широким органотропизмом [4, 5].
При написании обзора были использованы данные из научных работ, опубликованных в базах PubMed (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/), Scopus и на сайтах профессиональных медицинских ассоциаций. Поиск в базах данных проводили по ключевым словам «Coronavirus disease», «COVID-19», «Urogenital system», «Сystitis», «Inflammation», «Сytokines», «SARS-CoV -2», «D-mannosa», «Vitamin D», «Proanticyanidins». После чего, исходя из актуальности данных, достоверности источников, импакт-факторов журналов и последовательности изложения материала в рукописи, непосредственно для цитирования в обзоре отобраны 34 печатные работы.
Небольшое количество обзоров посвящено вторичным бактериальным и вирусным инфекциям, которые возникают довольно часто на фоне SARS-CoV-2 и представляют собой либо истинные сопутствующие инфекции, либо суперинфекции [6].
Р. Nori еt al., основываясь на своих данных, показали частоту встречаемости бактериальной коинфекции при COVID-19 у 46 (19%) пациентов, из них наиболее частым было поражение мочеполового тракта (57% инфекций), за которым следовали кожные (10%), а затем респираторные инфекции (8%) [7].
Christophe Masset et al. – одни из первых предположили, что инфекция SARS-CoV-2 увеличивает риск репликации Polyomavirus hominis (ВКV) вируса у пациентов с трансплантацией даже в нетяжелых случаях. Ранние осложнения Covid-19 в настоящее время не изучены, особенно в популяции пациентов после трансплантации почек. В обзоре представлено два клинических случая репликации BKV после нетяжелой инфекции SARS-CoV-2. Первый произошел с 59-летним мужчиной, которому была проведена трансплантация 3 мес. назад с документированной легкой BKV-виремией. Второй случай произошел с 53-летней женщиной, трансплантацию у которой провели 15 лет назад. В анамнезе у нее были эпизоды цистита BKV, которые разрешались на фоне терапии. Через несколько недель после заражения SARS-CoV-2 у пациентки возник рецидив симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей, обострение цистита. Следовательно, инфекция SARS-CoV-2 даже при не очень тяжелом течении может приводить к репликации вируса. Мониторинг вирусной репликации после Covid-19 у реципиентов трансплантата почки может подтвердить эти предварительные наблюдения [8].
Инфекционно-воспалительный процесс нижних мочевыводящих путей могут вызывать различные вирусы, включая аденовирус и цитомегаловирус, и вирус SARS-CoV-2 не стал исключением [1]. Воспалительный процесс в мочевом пузыре приводит к развитию симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей (СНМП), обусловленных повреждением уротелия, что приводит к активации афферентных нервов, а также локально влияет и нарушает функцию мышц мочевого пузыря [9].
Breyer BN et al. показали, что вирус иммунодефицита человека служит независимым фактором риска развития тяжелых СНМП [10]. Т-лимфотропный вирус-1 человека (HTLV-1) также может приводить к СНМП, включая никтурию, императивные позывы, частые мочеиспускания и дизурию [11].
Поражение клеток уротелия нижних и верхних мочевыводящих путей вирусом SARS-CoV-2 в настоящее время находится на стадии пристального изучения.
Ранее было известно, что уротелий мочевого пузыря, как и уротелий почек, содержит клетки, экспрессирующие ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2). Последние работы, опубликованные в научной литературе, показали, что ACE2 является рецептором шипового белка-S-протеина вируса SARS-CoV-2 [1] и играет огромную роль для проникновения его в клетки человека. Экспрессия ACE2 была выявлена в мочеполовой системе, включая проксимальные извитые канальцы почек, уротелиальные клетки мочевого пузыря, предстательную железу и яички при коронавирусной инфекции [12, 13].
В уротелиальных клетках мочевого пузыря при остром цистите у пациентов с COVID-19 она была выявлена в 2,4% [14].
До сих пор не подтверждено, находится ли рецептор ACE 2 на люминальной или базальной стороне уротелиальных клеток, поэтому механизм поражения слизистой мочевого пузыря и почек SARS-CoV-2 остается неясным. Предполагают, что он вызывает вирусный цистит через инфицированную мочу либо со стороны просвета мочевыводящих путей, поражая уротелий, либо с базальной стороны во время фазы виремии [12, 14].
Таким образом, мочевыводящие пути могут стать мишенью для SARS-CoV-2, провоцируя воспалительный процесс в мочевом пузыре и почках, а также СНМП, таким образом способствуя активации бактериальной и вирусной инфекций.
Молекулярные исследования, проведенные в последнее время по изучению ответной реакции врожденного иммунного ответа на инфицирование органов мочевой системы, имеют несколько общих характеристик с реакцией, наблюдаемой у пациентов с COVID-19. Вирусные и бактериальные лиганды управляют активацией толл-подобного рецептора 4 (TLR4). Сигнал, передающийся в клетку посредством этого рецептора, функционально близок к рецептору интерлейкина-1. В исследованиях TLR4 продемонстрировано сильное межбелковое взаимодействие со спайковым гликопротеином SARS-CoV-2, что привело к чрезмерной его активации. Также известно, что P-фимбрии, бактериальные возбудители ИНМП, связываясь с гликосфинголипидными рецепторами, запускают высвобождение церамида, состоящего из сфингозина и жирных кислот, который действует как промежуточный сигнальный продукт при активации TLR4. Кроме того, SARS-CoV-2 имеет сродство к линолевой кислоте, которая входит с состав клеточных мембран, и это указывает на потенциальную возможность вируса участвовать также в активации TLR4 по аналогии с P-фимбриями [15, 16].
В литературе описано повышение ряда биологически активных веществ как в крови, так и в моче на фоне новой вирусной инфекции.
Ранее сообщалось о повышении уровня воспалительных цитокинов в моче пациентов с недержанием мочи и интерстициальным циститом/синдромом болезненного мочевого пузыря по сравнению с контрольной группой. Ткань мочевого пузыря пациентов с интерстициальным циститом и наличием язвы Гуннера по сравнению с контрольной группой имеет повышенное содержание IL-16, -18 и других биологически активных веществ [17].
Цитокины в моче пациентов с гиперактивным мочевым пузырем (ГМП) по сравнению с контрольной группой включали хемотаксический белок моноцитов-1 (МСР-1), растворимую фракцию лиганда CD40 (sCD40L), воспалительный белок макрофагов (MIP-1β ), IL-12, -5, эпидермальный фактор роста (EGF), онкоген роста GRO-α, sIL-2Rα и IL-10 [18]. Laura E. Lamb et al. отметили повышение цитокинов в моче и наличие СНМП у пациентов с коронавирусной инфекцией. Авторы назвали мочевые симптомы de novo ассоциированным циститом COVID-19 (CAC), вызванным повышением воспалительных цитокинов, которые выделяются в мочу и/или экспрессируются в мочевом пузыре. Исследователи считают, что этот цистит развивается на фоне сниженного иммунитета и служит проявлением продолжающегося системного воспаления, перешедшего в хроническое течение. На фоне развития системной воспалительной реакции происходит повышение концентрации воспалительных цитокинов, которые высвобождаются в мочу или экспрессируются на слизистой оболочке мочевого пузыря [19].
Dhar Nivedita et al. исследовали симптомы мочеиспускания у пациентов, которые наблюдались в амбулаторных условиях после госпитализации по поводу COVID-19.
У всех пациентов был подтвержден положительный молекулярный диагностический тест на SARS-CoV-2. Основными жалобами были увеличение частоты мочеиспускания ≥13 эпизодов/24 ч (85%) и ноктурия ≥4 эпизодов/ночь (87%). Симптомы мочеиспускания оценивались по опроснику для оценки симптомов ГМП: пять баллов по отдельным симптомам варьируются от 0 до 5 в зависимости от срочности и частоты мочеиспускания, недержания мочи и никтурии. В ходе исследования идентифицировали 39 пациентов с COVID-19, в том числе семь женщин и 32 мужчины, у которых de novo симптомы мочеиспускания развились без инфекции мочевыводящих путей, что подтверждено лабораторными исследованиями. Все пациенты были афроамериканцами, не имели лихорадки или других клинических проявлений, которые требовали бы стационарного лечения. Средний общий балл симптомов ГАМП у мужчин и женщин составил 18 (диапазоны 12–20 и 15–21 соответственно). Таким образом, результаты исследования демонстрируют появление новых симптомов со стороны мочевыводящих путей пациентов с COVID-19, и причина этих симптомов остается неизученной [20].
J. N. Мumm et al. впервые наблюдали учащение мочеиспускания у 7 из 57 пациентов, поступивших в отделения с COVID-19. Все пациенты дали положительный результат на SARS-CoV-2 в мазках из носоглотки, имели поражение легких, подтвержденное данными компьютерной томографии. В то же время не было выявлено острого повреждения почек или простатита, данные лабораторных исследований и посев мочи на патогенную флору были в пределах нормы. Пациенты предъявляли жалобы на частые мочеиспускания – в среднем от 13,7 мочеиспускания в день поступления и 11,6 на 5-й день лечения. Исследователи обнаружили потенциально опасное совпадение классических симптомов со стороны мочевыводящих путей и еще не полностью описанных симптомов COVID-19. В отсутствие каких-либо других причин частое мочеиспускание может быть вторичным по отношению к вирусному циститу на фоне основного заболевания COVID-19. Таким образом, частоту мочеиспускания необходимо рассматривать в качестве анамнестического инструмента у пациентов с инфекционными симптомами, чтобы повысить осведомленность урологов во время текущей пандемии COVID-19 и предотвратить фатальные последствия неправильной их интерпретации [14].
E. Lamb Laura et al. показали, что у всех пациентов с положительной реакцией на COVID-19 (7 женщин и 32 мужчины – афроамериканцы) появились симптомы мочеиспускания de novo без инфекции мочевыводящих путей при интактном посеве мочи [19].
В литературных источниках имеются сообщения о развитии нетипичной гематурии на фоне коронавирусной инфекции. Причем время от предполагаемого контакта с вирусной инфекцией до начала COVID-19 и появления симптомов геморрагического цистита в зарегистрированных случаях составляло от 5 до 8 дней [14].
Haghighi Ramin et al. описали клинический случай острого геморрагического цистита у 41-летней женщины, которая была сотрудницей отделения интенсивной терапии для лечения пациентов с COVID-19. Геморрагический цистит проявлялся массивной тотальной макрогематурией, дизурией, частыми мочеиспусканиями [21].
Sun et al. впервые выделили вирус из мочи пациента с COVID-19 [22]. H Kashi Amir et al. пытались изучить текущую литературу о наличии вируса COVID-19 в моче инфицированных пациентов и клинические особенности, которые могут предсказать его присутствие. В систематический обзор было включено 39 исследований; 12 историй болезни, 26 клинических случаев и 1 когортное исследование. Образцы мочи 533 пациентов были исследованы. В 14 исследованиях сообщалось о наличии COVID-19 в образцах мочи 24 пациентов. Общий уровень обнаружения вируса COVID-19 в образцах мочи составил 4,5%. Вирусная нагрузка в моче в большинстве отчетов была ниже, чем в ректальных или ротоглоточных образцах. Было отмечено выделение вируса с мочой у взрослых пациентов с умеренным и тяжелым течением коронавирсной инфекции и у четырех детей с легкой формой заболевания. Выделение вируса COVID-19 с мочой было обнаружено с 1-го по 52-й день после начала заболевания. Патогенность вируса, выделенного из мочи, была продемонстрирована в средах для культивирования клеток в одном исследовании, в то время как в другом исследовании не удалось выявить репликацию выделенной вирусной РНК в культурах клеток. Авторы отметили, что симптомы со стороны мочевыводящих путей не были связаны с выделением вируса с мочой [5].
Y. Cheng et al. обнаружили, что положительные показатели глюкозурии и протеинурии могут иметь значение для дифференциации степени тяжести поражения верхних мочевыводящих путей при COVID-19 [23].
Yeliz KAYA et al. использовали валидные опросники для диагностики СНМП у пациентов с COVID-19. По результатам анализа данных, симптомы накопления, связанные с воспалением слизистой мочевого пузыря, психогенными расстройствами на фоне депрессии и ГМП при коронавирусной ифекции, могут быть ее ранним проявлением. Таким образом, клиницисты должны оценивать СНМП и другие симптомы, когда у пациента подозревают COVID-19 [24].
Osman Canи et al. стремились оценить у мужчин симптомы нижних мочевыводящих путей (СНМП) после COVID-19. В исследование были включены 94 пациента с COVID-19, поступивших в стационар. Пациенты были разделены на две группы в зависимости от возраста: старше и моложе 50 лет. Учитывались все данные, полученные при обследовании пациентов, включая опросник по шкале IPSS (International Prostate Symptom Score, международная система суммарной оценки симптомов болезней простаты в баллах) до заболевания коронавирусной инфекцией и после. Анализ данных показал, что СНМП увеличиваются у пожилых пациентов в постковидном периоде. В то же время тяжесть заболевания не коррелировала с показателями СНМП. Авторы предположили, что СНМП могут быть одним из проявлений цистита, ассоциированного с COVID-19 или ГМП. Пожилых пациентов с усилившимися СНМП следует обследовать на COVID-19, если причина неясна [25].
Таким образом, имеющиеся данные о связи воспалительного поражения органов мочевой системы и SARS-CoV-2 очевидна. Патофизиологические механизмы инфекции SARS-CoV-2 и поражение органов, в том числе мочевой системы, находятся в стадии исследования. Отсутствие четкого понимания механизмов развития повреждений в тех или иных органах приводит к трудностям в понимании путей передачи инфекции, клинической диагностики, лечения и разработки методов реабилитации и профилактики осложнений. Основываясь на научных и клинических работах об органотропизме SARS-CoV-2, мочеполовой тракт может поражаться вирусом, приводить к обострению и появлению симптомов острого цистита, САС, в том числе и геморрагического, а также признаков гиперактивности мочевого пузыря. Несмотря на необычность проявления коронавирусной инфекции, схожие механизмы поражения клеток уротелия при вирусной и бактериальной инфекциях дают нам право думать о применении патогенетически обоснованной профилактики развития воспалительной реакции в мочевыводящих путях, а также краткосрочных и долгосрочных последствиях данного заболевания. Следовательно, с этой целью возможно рекомендовать препараты, которые обладают многофакторным действием: мочегонным, антиадгезивным, противовоспалительным, и регулируют местный иммунитет слизистой оболочки мочевого пузыря.
Д-манноза обладает антиадгезивным эффектом по отношению к условно-патогенным возбудителям инфекционно-воспалительного процесса органов мочевой системы. Известно, что регулярный прием порошка D-маннозы в дозировке 2000 мг в 4 раза сокращает частоту рецидивов ИМП по сравнению со стандартной профилактикой нитрофурантоином [26]. Последний мета-анализ, опубликованный в 2020 г., показал относительный риск рецидива инфекции мочевыводящих путей по сравнению с D-маннозой и плацебо и составил 0,23 (95% доверительный интервал – 0,14–0,37; гетерогенность=0%; D-манноза, n=125, плацебо, n=123). Объединенный относительный риск рецидива инфекции мочевыводящих путей при сравнении D-маннозы с профилактическими антибиотиками составил 0,39 (95% доверительный интервал – 0,12-1,25; гетерогенность=88%; D-манноза, n=163, антибиотики, n=163). Неблагоприятные побочные эффекты были зарегистрированы в двух исследованиях, в которых оценивалась только D-манноза (в одном исследовании (n=10) не сообщалось ни об одном; в другом сообщалось о низком). D-манноза, по-видимому, защищает от рецидивирующей инфекции мочевыводящих путей (по сравнению с плацебо), возможно, с такой же эффективностью, как и антибиотики [27, 28]. D-манноза также взаимодействует с одноименным рецептором, что важно для лечения бактериальной и вирусной инфекций и стимулирует трансформацию макрофагов в так называемые противовоспалительные макрофаги [29].
Кокрейновские обзоры (2004г) ярко демонстрируют роль проантоцианидинов в терапевтической дозировке – 36 мг в лечении и профилактике рецидивирующих ИМП [30, 31]. Активные компоненты клюквы (салициловая кислота и полифенолы) обладают доказано выраженным противовоспалительным действием, снижая уровень С-реактивного белка (высокочувствительного показателя повреждения тканей при воспалении) и интерлейкины, а также повышая синтез NO [32]. Клюква обладает мочегонным действием и усиливает клубочковую фильтрацию (за счет регуляции тонуса почечных сосудов), вследствие чего ускоряется выведение патогенов, что способствует более быстрому снятию воспаления [33].
Исследования in vitro показали, что эпителий мочевого пузыря женщин, которые использовали витамин D3, стимулирующий выработку антимикробных пептидов и оказывающий защитное иммунопротективное действие кателицидина и β-дефензинов, предотвращает развитие ИМП [34].
Таким образом, можно предположить, что проведение профилактики мочевой бактериальной инфекции у пациентов с COVID-19 на этапе лечения, реабилитации возможна при использовании сочетания нескольких компонентов, которые входят в состав биологически активной добавки Уронекст (ООО «НПО Петровакс Фарм», Россия) и содержит D-маннозу 2000 мг, проантицианидины 36 мг (или 500 мг брендированного концентрата экстракта клюквы Cran-Max), витамин D3 1 мкг.
Рекомендации по применению: взрослым по 1 саше 1 раз в день, предварительно растворив содержимое саше в стакане воды (100 мл) комнатной температуры, принимать во время еды. Беременным и кормящим женщинам принимать продукт по рекомендации и под наблюдением врача. Предполагаем, что на этом фоне можно ожидать снижения количества осложнений со стороны органов мочевой системы и более успешную реабилитацию пациентов с коронавирусной инфекцией и в постковидном периоде. Окончательные выводы и рекомендации можно будет получить после проведенных и хорошо спланированных клинических исследований.
