Симптомы нижних мочевыводящих путей (СНМП) – одна из наиболее значимых проблем, встречающихся у мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, которая значительно влияет на качество жизни пациента. Разнообразие симптомов, различная их выраженность и преобладание одних симптомов над другими у отдельных пациентов приводят к тому, что необходим персонифицированный подход к диагностике и выбору лечения для каждого пациента. Правильный сбор анамнеза, заполнение дневников мочеиспускания, оценка симптомов по валидированным опросникам помогают врачу комплексно и полноценно подходить к лечению заболевания. Проявления расстройств мочеиспускания весьма разнообразны. К симптомам накопления относятся учащенное мочеиспускание, ноктурия, императивные позывы. Слабый поток мочи, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря, затруднение в начале акта мочеиспускания, заставляющее пациентов натуживаться, чтобы помочиться, – все это относится к симптомам опорожнения.
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы ведет к инфравезикальной обструкции (ИВО), обусловливающей СНМП. В ее основе лежат два компонента – статический и динамический. Первый компонент связан с увеличением предстательной железы в объеме, что затрудняет мочеиспускание в условиях сужения мочеиспускательного канала. Динамический компонент складывается в результате повышения тонуса гладкомышечных волокон стромы предстательной железы и задней уретры, дополнительно сужая мочеиспускательный канал. Эпидемиологическое исследование EpiLUTS, проведенное в США, Великобритании и Швеции, с участием более 30 тыс. мужчин и женщин, показало, что до 49% пациентов мужского пола старше 40 лет сталкивались с симптомами как опорожнения, так и наполнения. При этом СНМП у мужчин отмечались «иногда» в 72,3% случаев; «часто» – в 47,9% [1].
Основной задачей лечения пациентов с СНМП является улучшение качества жизни. Достижение положительного результата зависит от исходного уровня симптоматики. При наличии выраженной симптоматики и очевидной ИВО выбор должен быть в пользу оперативного лечения. При умеренно выраженных симптомах фазы опорожнения предпочтение следует отдавать нехирургическим методам лечения.
Согласно российским, европейским и американским клиническим рекомендациям, α1-адреноблокаторы служат первой линией медикаментозной терапии пациентов с умеренными и тяжелыми СНМП. Препараты этой группы блокируют действие катехоламинов на α1-адренорецепторы нижних отделов мочевыводящих путей, приводят к расслаблению гладких мышц шейки мочевого пузыря, простатического отдела уретры, улучшая максимальную скорость потока мочи и уменьшая остаточный объем мочи, а также воздействуют на детрузор, улучшая кровоток в его стенке и снижая явления гипоксии.
История α1-адреноблокаторов берет начало еще c 1976 г., когда появился празозин, широко распространенный в то время для лечения артериальной гипертензии. Празозин действует преимущественно на α1В-рецепторы, находящиеся в стенке кровеносных сосудов. Cо временем были синтезированы препараты, влияющие преимущественно на α1А-рецепторы: алфузозин, тамсулозин, и наиболее современный – селективный и безопасный препарат силодозин. Рассмотрим подробнее преимущества препарата силодозин для разных групп пациентов по сравнению с другими α1-адреноблокаторами.
Селективность силодозина
В тканях организма человека встречаются три подтипа альфарецепторов (α1A-, α1B-, α1D-). Доминирующим подтипом в ткани предстательной железы является α1A-рецептор, и примерно 85% всех α1A-рецепторов при ДГПЖ локализуются в предстательной железе. Силодозин связывается в 162 раза лучше с α1A -рецепторами, чем с α1B-, и в 55 раз лучше, чем с α1D. Повышенная селективность силодозина к α1A- по сравнению с α1B-адренорецепторами выражается в очень низком риске развития нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы. Например, аффинность силодозина к ткани простаты в 200 раз выше, чем к аорте, и в 100 раз выше, чем к брыжеечной артерии. Селективность (α1A vs α1B) силодозина приблизительно в 17 раз выше, чем аналогичный показатель тамсулозина (второго по уроселективности препарата) [2].
Эффективность силодозина
В международном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включившем 1228 мужчин в возрасте 50 лет и старше с показателем IPSS ≥13 и Qmax >4 и ≤15 мл/с, сравнивали эффективность силодозина, тамсулозина и плацебо. Изменение общей суммы баллов IPSS после приема силодозина и тамсулозина значительно выше плацебо (-7.0; -6,7; -4,7 по сравнению с исходным уровнем). Общая эффективность силодозина не уступает тамсулозину, но превосходит в улучшении симптомов опорожнения (показатели симптомов наполнения [-0,7 и -0,6] и опорожнения [-1,7 и -1,4 соответственно]). Силодозин эффективнее, чем тамсулозин, улучшает несколько симптомов одновременно: ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря, учащенное мочеиспускание, ноктурию.
В группе пациентов с ноктурией (2 эпизода и более), принимавших силодозин, отметили улучшение 40,7% пациентов, тогда как в группе препарата тамсулозин 32,4% [3].
Согласно данным исследования SiRE, cилодозин уменьшает симптомы, причиняющие наибольшее беспокойство, и улучшает качество жизни. У 77,1% пациентов, принимавших силодозин 8 мг/сут. на протяжении 24 мес., общий показатель симптомов по шкале IPSS снизился на ≥25%. Ноктурия изначально беспокоила 85,7% пациентов, к концу исследования показатель снизился до 52,4%.
В целом 74,2% пациентов были удовлетворены результатом терапии. Можно сказать, что у трех из четырех пациентов существенно улучшается качество жизни [4].
Смена принимаемого ранее иного α1-адреноблокатора на прием силодозина
В крупном проспективном исследовании SPLASH оценивалась эффективность и безопасность силодозина для пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, которые перешли на силодозин с другого блокатора α1-рецепторов из-за недостаточной эффективности последнего. В исследовании приняли участие более 3000 мужчин, принимавших ранее не менее 3 мес. любой α1-адреноблокатор, кроме силодозина. Средний возраст пациентов в исследовании составил 73,1 года, а наиболее часто принимаемый до исследования препарат был тамсулозин (53.6%). После перевода пациентов на силодозин по всем показателям наблюдались значительные улучшения, в том числе общий IPSS, все баллы по шкале IPSS, балл QOL, общий OABSS (Overactive Bladder Symptom Score), все баллы по шкале OABSS и объем остаточной мочи. Значительное улучшение общего IPSS наблюдалось у пациентов, которые получали тамсулозин или нафтопидил до перевода, и почти во всех других подгруппах пациентов, за исключением пациентов с легкими симптомами (общий IPSS ≤7) в исходном состоянии. Так, среднее общее значение IPSS до перевода на терапию силодозином составляло 16,6±6,7, но улучшилось до 12,5±6,4 после лечения силодозином (р<0,0001). Стоит отметить, что все симптомы в анкете IPSS показали значительное улучшение при лечении силодозином. Среднее общее значение OABSS составило 5,7±2,9 в исходном состоянии и 4,5±2,7 после. Данные, полученные в исследовании SPLASH, указывают на достоверные преимущества силодозина перед другими α1-адреноблокаторами [5].
Эффективность длительного лечения силодозином
Долгосрочное лечение силодозином было оценено Yamanishi et al. через 6 лет наблюдения в когорте из 104 пациентов. У пациентов на монотерапии силодозином показатели IPSS, QoL и объем остаточной мочи значимо снизились, а Qmax увеличился спустя 1 мес. и оставались стабильными в течение 72 мес. приема [6].
Клиническая эффективность силодозина для пациентов с тяжелыми симптомами нижних мочевыводящих путей M. Creta, F. Montorsi et al. провели анализ данных 3-й и 4-й фаз исследований для оценки эффективности силодозина в дозе 8 мг для пациентов с тяжелыми симптомами нижних мочевыводящих путей, связанными с ДГПЖ. Для определения степени тяжести было принято наличие двух или более из следующих критериев: общая международная оценка симптомов простаты (IPSS) 20–35, оценка качества жизни (QoL) 5–6, максимальный поток мочи <5 мл/с или остаточный объем мочи ≥100 мл и объем предстательной железы ≥50 мл. Более 90% пациентов имели свыше 20 баллов IPSS в начале терапии. Согласно шкале IPSS, в группах, принимавших силодозин или плацебо, разница изменений средних показателей общего балла (8,1 против 4,7), симптомов накопления (3,1 против 2,0), симптомов опорожнения (5,0 против 2,7) и качества жизни (1,3 против 0,7) были значительно лучше у пациентов, получавших силодозин. Среди пациентов с исходным общим баллом IPSS более 20 снижение общего балла IPSS после лечения до 8–19 баллов отметили 59,5%, до 0–7 – 14%. Авторы продемонстрировали, что монотерапия силодозином обеспечивает статистически и клинически значимое симптоматическое улучшение в подгруппе пациентов с тяжелыми симптомами нижних мочевыводящих путей [7].
Что касается уродинамических изменений на фоне проводимой терапии, то, согласно крупному мета-анализу, самые высокие уровни снижения индекса инфравезикальной обструкции (ИВО) отмечены в подгруппе исследований силодозина (-30,45; в группе тамсулозина индекс ИВО снизился только на -14,27). Силодозин значительно улучшает уродинамические показатели пациентов с СНМП/ДГПЖ, ожидающих операцию. Проводилось исследование, в результате которого после 8 нед. приема силодозина PdetQmax с исходного значения 86 см вод.ст. снизился до 58. Индекс ИВО снизился с 70,6 до 39,2. По окончании лечения все пациенты отметили, что их состояние улучшилось настолько, что операция была отложена или перенесена [8].
Силодозин в лечении острой задержки мочеиспускания (ОЗМ)
S. Kumar et al. провели исследование, где 60 пациентов с впервые возникшей ОЗМ (V 400–1000 мл), разрешенной катетеризацией мочевого пузыря, были рандомизированы в две группы. Половине (30 пациентам) был назначен силодозин 8 мг 1 р/д; 30 пациентам – плацебо.
На 3-й день производилось удаление уретрального катетера, успешным признавался результат при мочеиспускании объемом более 100 мл и при объеме остаточной мочи менее 150 мл. В группе силодозина 76,7% пациентов показали положительный результат, в группе плацебо – 36,7%. В течение 2 нед. в каждом успешном случае повторной катетеризации не потребовалось. Таким образом, силодозин эффективен в лечении острой задержки мочи и предупреждает ее повторные эпизоды [11].
Начальная дозировка 4 или 8 мг?
В мультицентровом проспективном исследовании на протяжении 12 нед. сравнивали результаты терапии силодозином 268 мужчин старше 50 лет с ДГПЖ и ГАМП (133 пациента принимали 4 мг/день, 135 пациентов – 8 мг/день). Силодозин 8 мг был более эффективным, чем силодозин 4 мг, при симптомах накопления, оцениваемых по шкале симптомов гиперактивного мочевого пузыря [9].
В другом исследовании показано, что 8 мг силодозина значительно эффективнее 4 мг в лечении пациентов с тяжелыми СНМП с точки зрения улучшения общего показателя IPSS и показателя качества жизни [10].
Безопасность силодозина
В простом открытом наблюдательном исследовании с участием 48 пациентов с СНМП/ДГПЖ и АГ, проведенном на кафедре урологии университета Южной Кореи, включенные пациенты принимали гипотензивную терапию не менее чем в течение 6 мес. до начала исследования. Препараты распределялись следующим образом: блокаторы кальциевых каналов принимали 58,3%, сартаны – 45,8%, диуретики – 27,1%, β-блокаторы – 29,2%, α-адреноблокаторы – 4,2%. При этом у 15% пациентов были эпизоды ортостатической гипотензии в анамнезе. Через 3 мес. терапии силодозином исследователями были сделаны следующие выводы: силодозин эффективен и безопасен в лечении пациентов с СНМП/ДГПЖ, получавших гипотензивную терапию; силодозин не усугубил симптомы пациентов с ортостатической гипотензией в анамнезе; коррекции гипотензивной терапии никому из пациентов не потребовалось. Таким образом, силодозин может безопасно применяться пациентами с СНМП/ДГПЖ и АГ, в том числе с ортостатической гипотензией в анамнезе, получающих гипотензивную терапию [14].
Побочные эффекты силодозина
Нарушение эякуляции – наиболее частый побочный эффект, характерный для всех уроселективных α1-адреноблокаторов, в том числе и для силодозина.
У пациентов, которые в ходе лечения силодозином отмечали нарушение эякуляции (23,6% пациентов), наблюдалось достоверно более выраженное улучшение общей оценки по шкале IPSS (снижение общего балла) во всех временных точках с 1-й до 12-й недели по сравнению с пациентами, не отметившими в ходе лечения нарушений эякуляции, или пациентами, получавшими плацебо [12]. Нарушение эякуляции высоко коррелирует с купированием СНМП и скоростью потока, что позволяет предположить, что чем эффективнее α1-адреноблокатор, тем выше частота нарушения эякуляции. При этом отменить препарат в связи с нарушением эякуляции решили только 3,9% пациентов [13].
Силодозин – α1-адреноблокатор с хорошей переносимостью. Безопасность в отношении сердечной-сосудистой системы подтверждена в том числе для пациентов, одновременно принимающих антигипертензивные препараты (блокаторы ренин-ангиотензиновой системы, бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов и диуретики). Силодозин не усиливает действия гипотензивных препаратов и не требует снижения дозы при одновременном применении. Нежелательные явления в виде головокружения и ортостатической гипотензии возникли только у 1,8 и 1,2% пациентов соответственно (n=931) [13].
Согласно Кохрейновскому обзору, частота отмены силодозина или плацебо по любым причинам статистически не различается. Из 958 пациентов, принимавших силодозин, отменили препарат 86 человек, что составляет 8,9%. В группе плацебо 62 пациента из 745 отменили прием, в процентном соотношении группа плацебо обладает небольшим преимуществом в отношении первой группы – 8,3% [14].
Силодозин характеризуется самой высокой степенью селективности среди других α1-адреноблокаторов для подтипа α1A-адренорецепторов в отношении подтипов α1B- и α1D-адренорецепторов. Высокая селективность силодозина обусловливает большую эффективность с точки зрения снижения индекса ИВО и с иным профилем клинической эффективности и безопасности по сравнению с другими α1-адреноблокаторами. Силодозин значительно эффективнее тамсулозина купирует несколько симптомов одновременно: ноктурию, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря, учащенное мочеиспускание. Силодозин отличают высокий профиль безопасности, хорошая переносимость, что делает его оптимальным вариантом лечения даже для пожилых коморбидных пациентов.
