Орфанные опухоли редко попадают в фокус внимания практических врачей, тем не менее представляют значительный интерес. Из-за отсутствия большого опыта в диагностике и лечении пациентов с редкими онкологическими заболеваниями приходится обращаться к единичным клиническим наблюдениям и экстраполировать методы лечения с близкородственных опухолей.
К такой разновидности опухолей относится примитивная нейроэктодермальная опухоль (primitiv neuroectodermal tumor – PNET), входящая в группу злокачественных новообразований неопределенной дифференцировки, включающую эмбриональные и недифференцированные саркомы, саркомы сомнительного типа и происхождения [1]. Исследования последних десятилетий позволяют рассматривать данную опухоль в качестве одного из представителей группы близкородственных злокачественных новообразований, характеризующихся высокоагрессивным течением, а также наличием ряда тканеспецифических маркеров. Помимо PNET к данному семейству относятся опухоль Аскина и эстезионейробластома [2, 3]. Все эти опухоли биологически схожи с саркомой Юинга: по цитогенетическим, биохимическим и онкогенетическим свойствам [4]. В последнее время появились предположения о нейроэктодермальном происхождении данной группы опухолей [5, 6].
По международной гистологической классификации сарком мягких тканей ВОЗ [7] опухоли данной группы объединены термином «саркома Юинга» и не рекомендуется использовать синонимы, такие как опухоль Аскина и PNET. Данная опухоль относится к группе недифференцированных мелкоклеточных круглоклеточных сарком костей и мягких тканей, в которой определяется слияние генов семейства генов FET (обычно EWSR1) и факторов транскрипции ETS. Следует отметить, что и саркома Юинга, и PNET впервые были описаны в Нью-Йорке с разницей в 3 года.
По обобщенным данным, пик заболеваемости саркомой приходится на возраст от 10 до 25 лет. Около 90% больных PNET находятся во второй и третьей декадах жизни. В то же время злокачественные новообразования этой группы могут встречаться практически в любом возрасте [8]. Ни в одном из проведенных к настоящему времени исследований не удалось выявить потенциальные этиологические факторы, влияющие на возникновение саркомы Юинга и PNET, считается, что данные опухоли развиваются спорадически. Все случаи саркомы Юинга связаны со структурными перестройками, которые генерируют слияние генов FET-ETS [7]. В то же время существует ряд свидетельств роли наследственного компонента в патогенезе этих заболеваний. Поскольку эти опухоли, несмотря на различный гистогенез, лишены специфических морфологических признаков, позволяющих устанавливать точный диагноз, для дифференциальной диагностики необходимо проведение ряда дополнительных исследований, таких как световая (электронная) микроскопия, иммуногистохимический и цитогенетический анализы. Местом возникновения саркомы Юинга и PNET могут являться практически любая кость, а также мягкие ткани конечностей, головы и туловища. Напомним, что мягкие ткани включают подкожную жировую клетчатку, фасции, сухожилия, рыхлую жировую межмышечную клетчатку, внутримышечные и периневральные соединительнотканные прослойки, синовиальную ткань, сосуды, а также поперечнополосатые мышцы и оболочки периферических нервов. Более характерным для PNET является ретроперитонеальная или интраабдоминальная локализация (20–24% наблюдений), реже (18–20%) – поражение висцеральных органов.
Характерной особенностью патогенеза сарком семейства PNET является ранняя непосредственная инвазия в окружающие мягкие ткани. Высокоагрессивный характер этих опухолей обусловливает наличие отдаленных метастазов у 25–28% больных во время установления первичного диагноза. Все опухоли данного семейства обладают выраженной способностью к образованию гематогенных метастазов с преимущественной локализацией в легких. Несколько реже определяются метастазы в костном мозге и других костях, как правило, остеолитического характера. Кроме этого отдаленные метастазы могут обнаруживаться в лимфатических узлах средостения и забрюшинного пространства, в центральной нервной системе в виде поражения менингеальных оболочек, головного и спинного мозга [8].
По результатам нескольких международных рандомизированных исследований (IESS1, IESS2, CESS 81, UKCCSG и др.), проведенных в 1970–1990-х гг., были сформулированы основные лечебные подходы к этой когорте больных, актуальные и в наше время. Стандартом является проведение неоадъювантной цитостатической терапии с дальнейшим локальным (хирургическим и/или лучевым) воздействием на первичную опухоль. Завершающий этап лечения обязательно предусматривает адъювантную си-стемную химиотерапию [9–11].
Одной из наиболее редких локализаций PNET являются забрюшинное пространство и органы мочеполовой системы. Имеются лишь единичные публикации о поражении мочевого пузыря, почек [11–16], почечной лоханки [17], мочеточника [18] и простаты [19].
Приводим клиническое наблюдение пациента с PNET малого таза с инвазией в стенку мочевого пузыря.
Пациент Т. 58 лет поступил в ноябре 2021 г. в урологическое отделение ГБУЗ МОНИКИ с жалобами на интенсивную боль в нижних отделах брюшной полости, правой поясничной области, выраженную дизурию, примесь крови в моче с бесформенными сгустками (тотальную макрогематурию), снижение массы тела (на 15 кг за 6 мес.), общую слабость.
Считает себя больным в течение полугода, когда впервые появились эпизоды перемежающейся макрогематурии различной интенсивности. В медучреждение по месту жительства впервые обратился за месяц до поступления в клинику на фоне острой боли в правой поясничной области, сопровождавшейся повышением температуры до 38°С. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) в районной больнице были выявлены объемное образование правой половины мочевого пузыря диаметром до 7 см с прорастанием в паравезикальную клетчатку, правосторонний уретерогидронефроз с истончением паренхимы до 5 мм. Результаты магнитно-резонансной томографии (МРТ) тазовых органов, выполненной больному по месту жительства: предстательная железа умеренно увеличена в объеме, размер ее 39×45×27 мм (объем – 24,6 см3). Структура железы однородная, зональная дифференцировка прослеживается. В основании железы справа определяется экстраорганное дополнительное объемное образование неправильной овоидной формы с четкими, местами неровными контурами, неоднородной структуры, участками распада, с ограничением диффузии и постконтрастным усилением МР-сигнала. Размер образования – 80×72×70 мм. Образование распространяется на заднебоковую стенку мочевого пузыря справа и правый мочеточник узлом диаметром 33 мм с неровным бугристым контуром, с ограничением диффузии и постконтрастным усилением МР-сигнала. Правый мочеточник расширен на всем протяжении до 7–16 мм, левый мочеточник расширен до 6 мм. Мочевой пузырь смещен влево от средней линии, мало наполнен. Остальные стенки мочевого пузыря равномерной толщины, без признаков явного ограничения диффузии и постконтрастного усиления. Целостность капсулы предстательной железы на всем протяжении не нарушена. Уретра не смещена. Семеннные пузырьки прослеживаются с обеих сторон, не увеличены, равномерного наполнения, фиброзированы в устьях, справа поджаты объемным образованием. Заключение: МР-признаки объемного образования (экстраорганного) малого таза в основании предстательной железы справа; неопластические изменения с распространением на стенки мочевого пузыря и устья мочеточников, без признаков изменений в остальных органах малого таза.
После проведения антибактериальной и гемостатической терапии пациент был направлен в ГБУЗ МО МОНИКИ, однако обратился туда только через 1 мес. на фоне постоянной выраженной гематурии и интенсивной боли.
При поступлении состояние удовлетворительное. Пациент пониженного питания, индекс массы тела (ИМТ) – 18 кг/м²), правильного телосложения. В легких дыхание везикулярное. Артериальное давление (АД) – 125/75 мм рт.ст., пульс – 82–84 уд/мин хорошего наполнения. Живот правильной формы, при пальпации болезненный в правой подвздошной области, где пальпируется умеренно болезненное мягкоэластичное объемное образование с нечеткими контурами, уходящее в малый таз. Отмечается болезненность при пальпации правой почечной области. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон.
При осмотре per rectum: сфинктер тоничен, ампула прямой кишки пустая, простата безболезненна, умеренно увеличена, мягкоэластичной консистенции, междолевая бороздка сглажена, латеральнее и краниальнее правой доли простаты пальпируется мягкоэластичное образование с нечеткими контурами (создается впечатление о наличии опухолевидного образования правой доли простаты).
Лабораторные показатели: гемоглобин – 100 г/л, лейкоциты – 19,9 × 109/л; глюкоза – 4,3 ммоль/л, общий белок – 60 г/л, креатинин – 102 мкмоль/л; С-реактивный белок – 121,86 мг/л; показатели коагулограммы в пределах нормы; простатспецифический антиген (ПСА) – 0,54 нг/мл, ПСАсв/ПСАобщ – 21%.
Данные МРТ. В правой половине малого таза, распространяясь за срединную линию, между мочевым пузырем и прямой кишкой определяется гетерогенной структуры опухоль размером 8,5×8,5×7,8 см. Опухоль с ограничением диффузии и повышением сигнала при динамическом контрастном усилении (ДКУ). Опухоль прорастает правую заднебоковую стенку мочевого пузыря за счет инфильтративного и экзофитного характера роста. Инфильтрация стенки мочевого пузыря от его шейки краниальнее определяется на протяжении 4,5 см.
Также между полостью мочевого пузыря и опухолью визуализируется свищевой ход. Объем смещенного мочевого пузыря небольшой, не изменяется в процессе динамического контрастирования. Устья мочеточников и мочеточники не дифференцируются. На остальном протяжении опухоли контуры ее достаточно четкие и ровные. Латеральным контуром опухоль доходит до стенки таза на уровне вертлужной впадины и лонной кости. Крупные подвздошные сосуды прилежат к опухоли на уровне верхней ее трети, признаков инвазии не отмечено. Предстательная железа не увеличена, с ровными контурами. Семенные пузырьки асимметричны: правый пузырек компрометирован. Отмечается дивертикулез сигмовидной кишки. Увеличения регионарных лимфоузлов не выявлено. В полости таза межпетельно визуализируется жидкость. Заключение: внеорганная опухоль малого таза с прорастанием в полость мочевого пузыря по правой заднебоковой стенке (рис. 1).
Решено выполнить цистоскопию с биопсией скомпрометированной стенки мочевого пузыря и трансректальную биопсию объемного образования под трансректальным УЗ-контролем, пункционную нефростомию справа.
При цистоскопии: емкость мочевого пузыря резко снижена, моча мутная из-за наличия старых сгустков и фибрина. После отмывания сгустков определяется мочевой пузырь, деформированный за счет большого объемного образования, занимающего правую половину мочевого пузыря. Устья мочеточников не дифференцируются. Объемное образование покрыто фибрином, местами с участками фиксированных сгустков крови, на сохранных участках слизистой, покрывающей опухоль, имеется буллезный отек, слизистая гиперемирована. Из четырех участков слизистой взята щипковая биопсия. Затем проведена трансректальная игольчатая биопсия из пяти участков экстраорганной опухоли.
Результаты гистологического исследования:
- биоптат образования из мочевого пузыря: образование представлено фрагментами солидной кругло-клеточной относительно мономорфной злокачественной опухоли без формирования железистых структур с частыми фигурами митоза, апоптотические тельца;
- биоптат образования малого таза: в материале фрагменты злокачественной опухоли солидного строения из округлых клеток с гиперхромными ядрами, высокой митотической активностью, очагами некроза, множественными апоптотическими тельцами.
С учетом одинакового гистологического строения опухолей мочевого пузыря и малого таза для определения гистогенеза проведено иммуногистохимическое (ИГХ) исследование с двух блоков, смонтированных на одном стекле. Отмечалась диффузная положительная реакция с CD99, Pan Ck (AE1/AE3) и СK 8/18, отрицательная реакция с CK 7, 20, 5/6, AR, PR, Malen-cocteil, синаптофизином, уроплакином-3, CDX-2, TTF-1, CD34, S-100, INSM-1, CD-45, PSA, PDAP. Индекс мечения с Ki-67 – 47% (рис. 2).
Заключение: принимая во внимание гистологическое строение опухоли, иммунофенотип опухолевых клеток, а также клинические данные пациента (экстраорганное солидное образование малого таза), более вероятна примитивная нейроэктодермальная опухоль (PNET).
С учетом выраженной боли и макрогематурии онкоконсилиум рекомендовал проведение срочного оперативного вмешательства.
Объем оперативного вмешательства: цистпростатэктомия, нефруретерэктомия справа, уретрокутанеостомия слева.
Основанием для органоуносящей операции справа явилась потеря функции правой почки. После нефростомии справа диурез по нефростоме составил 100–150 мл/сут., клубочковая фильтрация – 5 мл/мин.
Протокол операции. Под эндотрахеальным наркозом выполнена субтотальная срединная лапаротомия. В брюшной полости имеется прозрачный выпот. Полость таза занимает округлое плотное опухолевое образование деревянистой плотности размером 8×10 см, несмещаемое. Опухоль отдавливает прямую кишку кзади, мочевой пузырь влево вниз. Доступ в малый таз ограничен. Ввиду невозможности перевязать дорсальный комплекс и прецизионно лигировать кровеносные сосуды малого таза решено превентивно перевязать внутренние подвздошные артерии с обеих сторон, дистальнее отхождения заднего ствола, с целью профилактики массивной кровопотери. Выделены внутренние подвздошные артерии и перевязаны с обеих сторон с отступом на 3 см от бифуркации. Затем пересечен и перевязан левый мочеточник в юкставезикальном отделе. Перевязан и пересечен резко расширенный (до 2,5 см) правый мочеточник. Опухоль единым блоком с мочевым пузырем и простатой поэтапно мобилизована и удалена. Затем проведена трансабдоминальная нефруретерэктомия справа и уретерокутанеостомия слева. Объем кровопотери составил 500 мл. Время операции – 180 мин.
Послеоперационное гистологическое исследование. Единым блоком присланы предстательная железа, мочевой пузырь с паравезикальной клетчаткой и фрагментом брюшины. На разрезе в паравезикальной клетчатке определяется узел 9,0×7,0×6,0 см сероватого цвета, мягкоэластичной консистенции с участками распада. Макроскопически определяется инвазия в стенку мочевого пузыря. Микроскопически опухоль представлена солидной круглоклеточной злокачественной опухолью с массивными очагами некроза и инвазией всех слоев стенки мочевого пузыря и распространением в паравезикальную клетчатку. Принимая во внимание инвазию всех слоев мочевого пузыря и наличие макроскопически узла в паравезикальной клетчатке, а также данные предоперационного гистологического исследования, более вероятна примитивная нейроэктодермальная опухоль мягких тканей с инвазией в мочевой пузырь (рТ3Pn0LV0R0) (рис. 3).
В послеоперационном периоде больному проводилась инфузионная, антикоагулянтная, антибактериальная терапия.
На 6-е сутки состояние больного ухудшилось. Появилась боль в нижних отделах живота, вялый парапарез, повышение температуры до 39°С. Диагностированы местный перитонит, прямокишечный свищ.
Пациенту в экстренном порядке выполнена релапаротомия.
Интраоперационно: в брюшной полости выпота нет. Тонкий кишечник подпаян к париетальной брюшине и изолирует полость малого таза. После разъединения спаек в малом тазу выявлена полость, заполненная жидким калом и выпотом объемом до 20 мл. В нижнеампулярном отделе прямой кишки по правой боковой стенке выявлен дефект последней диаметром 1,0 см. Проведены санация брюшной полости, ушивание дефекта прямой кишки, наложение концевой илеостомы. Интубация кишечника.
В послеоперационном периоде на фоне ухудшения общего состояния пациента невропатологом была выявлена очаговая симптоматика. Для уточнения неврологического диагноза выполнено МСКТ головного мозга. Выявлено 2 опухолевых образования головного мозга: парасагиттально в кортикосубкортикальных отделах правой лобной области размером 24×17×25 мм с перифокальным отеком и в кортикосубкортикальных отделах левой теменной области диаметром 9 мм, наиболее вероятно имеют метастатический характер (рис. 4).
Несмотря на проводимую антибактериальную и дезинтоксикационную терапию, у больного развился сепсис. На фоне полиорганной недостаточности на 20-е сутки после операции констатирована смерть больного. По требованию родственников в связи с религиозными убеждениями посмертного вскрытия не проводилось.
Обсуждение. Наличие отдаленных метастазов у пациентов с PNET значительно ухудшает прогноз для жизни. Назначение самых эффективных, по современным представлениям, режимов химиотерапии обеспечивает 3-летнюю выживаемость на уровне не более 15–20%. Стандартным подходом является назначение системной полихимиотерапии. Возможно паллиативное облучение первичной опухоли, метастазов в костях, легких [7].
Однако в представленном наблюдении мы столкнулись с необходимостью проведения экстренных мероприятий, направленных на устранение жизненно опасного осложнения – кровотечения. Это потребовало выполнения в срочном порядке цистпростатэктомии с удалением опухоли малого таза. Отсутствие при поступлении неврологической симптоматики не дало нам оснований для проведения МСКТ или МРТ головного мозга. Таким образом, диагноз метастатического поражения головного мозга был поставлен лишь после проведения операции. Скорость нарастания декомпенсации на фоне септических осложнений и отека головного мозга не позволила нам предпринять мероприятия по лечению основного заболевания.
Позднее обращение пациента за медицинской помощью, имевшего к моменту госпитализации диссеминацию опухолевого процесса, метастазы в головной мозг, нефункционирующий уретерогидронефроз справа, анемию на фоне выраженной макрогематурии, резкое снижение массы тела, предопределило в конечном итоге неблагоприятный прогноз заболевания. По данным литературы, подобные опухоли малого таза, как правило, прорастают соседние органы – мочевой пузырь, прямую кишку [18]. Об агрессивности процесса говорит и быстрый рост опухоли: МРТ, проведенное с интервалом в 1 мес., зафиксировало рост опухоли и инвазию в стенку мочевого пузыря (чего не отмечалось при первичном МРТ). Технические сложности при выделении опухоли в малом тазу и интимное спаяние последней с нижнеампулярным отделом прямой кишки послужили причиной нарушения кровоснабжения участка прямой кишки, ее отсроченной перфорации и развития местного перитонита. К сожалению, снижение ресурсов организма на фоне диссеминированного опухолевого процесса привело к летальному исходу.
Предоставив это клиническое наблюдение, мы хотели напомнить специалистам, занимающимся лечением онкологических больных, о наличии орфанных онкологических заболеваний, обладающих крайне агрессивным течением и требующих углубленного обследования с применением иммуногистохимических методов и комплексного подхода к их лечению.
