Рак предстательной железы (РПЖ) – распространенное заболевание, занимает второе место в структуре онкологических заболеваний у мужчин [1]. Для РПЖ характерны высокая частота возникновения и медленный рост. Отмечается устойчивый рост заболеваемости РПЖ – на 3% в год. Ежегодно в мире выявляется свыше 400 тыс. новых случаев РПЖ и около 200 тыс. человек каждый год умирают от рака простаты [2].
Перерождение нормальной ткани в опухолевую зависит от ряда внутренних и внешних факторов и занимает от 3 до 20 лет. Промежуток времени, в течение которого здоровая ткань трансформируется в клинически и патологически значимый РПЖ, которому предшествуют процессы простатической интраэпителиальной неоплазии низкой (LPIN) и высокой (HPIN) степеней, составляет порядка 23–30 лет [2].
Промежуток времени, в течение которого здоровая ткань трансформируется в клинически и патологически значимый РПЖ, которому предшествуют процессы простатической интраэпителиальной неоплазии низкой (LPIN) и высокой (HPIN) степеней, составляет порядка 23–30 лет [2].
В настоящее время нельзя дать четких рекомендаций по профилактическим и диетическим мероприятиям, направленным на снижение риска развития РПЖ [3]. Однако, несмотря на это, появляется все больше работ, указывающих на то, что профилактический подход к таким опухолям особенно актуален и перспективен [3].
Причины возникновения РПЖ крайне многообразны и окончательно не установлены. Среди основных патогенетических аспектов развития РПЖ можно выделить следующие:
- в трансформированных клетках простаты наблюдаются многочисленные изменения экспрессии (синтеза) генов, которые контролируют пролиферацию: повышение уровня факторов роста и их рецепторов; активация сигнальных каскадов, ассоциированных с андрогеновыми рецепторами и рецепторами эстрогенов; повышение активности эмбриональных сигнальных путей, характерных для стволовых клеток (что обеспечивает пролиферацию, миграцию, метастатическую активность);
- нарушение экспрессии генов и, соответственно, продукции белков, контролирующих апоптоз (данный механизм обеспечивает выживание опухолевых клеток, развитие резистентности к химиотерапевтическим препаратам);
- генетические мутации и эпигенетические факторы [2].
Для опухоли в целом характерны патологический клеточный рост и неоангиогенез, нарушение апоптоза, способность к инвазии и метастазированию. В настоящее время к этим признакам добавляется воспалительный компонент (неинфекционное «асептическое» воспаление из-за активации провоспалительных сигнальных каскадов в клетках с аномально высокой пролиферацией) и наличие особой категории недифференцированных опухолевых клеток – «опухолевые стволовые клетки» (являются родоначальником и своеобразным резервным пулом растущей злокачественной опухоли) [2].
Необходимо отметить, что в трансформированной клетке выходит из строя не один, а несколько регуляторных молекулярных механизмов, что позволяет ей избежать программируемой клеточной гибели (апоптоза) и дать начало опухоли [2].
Современные подходы к профилактике РПЖ направлены на предупреждение ранней активации гипер- и неопластических процессов, а значит, в том числе и правильное лечение воспалительных заболеваний данного органа.
Классические представления о механизмах канцерогенеза в простате базируются на ключевой роли андрогенных рецепторов, которые рассматривались в качестве единственного фактора в развитии опухоли простаты и как следствие – основной лекарственной мишени, на блокирование которой должно быть направлено действие лекарственных препаратов. Действительно, андрогены и андрогенные рецепторы служат ключевым элементом развития РПЖ, поэтому андрогенная блокада остается терапией выбора при диссеминированном РПЖ уже многие десятилетия. Андрогенная блокада примерно в 80% случаев приводит к успеху – подавляется клеточная пролиферация и индуцируется апоптоз. Однако спустя 12–18 (максимум 36) мес. у всех пациентов регистрируют рецидив заболевания и развивается гормональная резистентность [2].
При этом лишь для ингибиторов 5α-редуктазы имеются убедительные данные о способности тормозить канцерогенез в предстательной железе [4]. Однако детальный анализ результатов крупномасштабных клинических исследований выявил у ингибиторов 5α-редуктазы ряд серьезных неблагоприятных эффектов. Соотношение «риск–польза» для препаратов данного класса ставит под сомнение возможность их применения практически здоровыми мужчинами с целью химиопрофилактики РПЖ [2]. Ингибиторы 5α-редуктазы не одобрены Европейским медицинским агентством (ЕМА) для профилактики РПЖ [3].
Не оправдались надежды на применение в качестве химиопрофилактики РПЖ цинка, селена, витаминов Е, С, А (исследования PHS II, SELECT) [5–7]. По данным EAU (2018), препараты селена и витамина Е не обладают профилактическим действием в отношении РПЖ.
В настоящее время у довольно большого числа лекарственных препаратов, пищевых и непищевых веществ выявлена способность тормозить канцерогенез в предстательной железе [8, 9]. Наиболее привлекательны вещества, полученные из пищевых продуктов, так как особенностью профилактики являются длительные (иногда пожизненные) курсы приема препаратов. К другим преимуществам относятся отсутствие токсичности, а также множественная противоопухолевая активность, т.е. воздействие одновременно на несколько ключевых звеньев канцерогенеза.
Два наиболее известных вещества – это индол-3-карбинол (I3C) и эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG). Индол-3-карбинол в большом количестве содержится в овощах семейства крестоцветных: капуста белокочанная, цветная капуста, брокколи, брюссельская капуста [8, 9].
Индол-3-карбинол (I3C) относится к мощным онкопротекторам, модулирующим метаболизм эстрогенов в печени, уменьшая долю канцерогенных метаболитов. Также он блокирует биохимическую активность α-рецепторов для эстрогена в эпителиальных и опухолевых клетках и непосредственно блокирует клеточный цикл опухолевых клеток, обеспечивая мощную антиоксидантную защиту и способствуя апоптозу [8, 9].
За многолетнюю историю исследований I3C показано, что это вещество обладает высокой избирательной противоопухолевой активностью. Вначале полагали, что I3C влияет только на те клетки, в которых эстрогены являются фактором, провоцирующим пролиферацию, т.е. I3C подавляет образование и рост гормонозависимых опухолей [8, 9]. Однако позднее было установлено, что I3C вызывает апоптоз опухолевых клеток вне зависимости от наличия эстрогеновых рецепторов [8–12].
Антипролиферативная активность I3C распространяется как на эстрогензависимые, так и на эстрогеннезависимые клетки, где пролиферативные каскады реализуются без участия эстрогена (т.е. не имеющих эстрогеновых рецепторов). Рост таких клеток чаще всего зависит от активности ростовых факторов, таких как эпидермальный фактор роста (EGF), фибробластический фактор роста (FGF), в том числе фактор роста кератиноцитов (FGF-7 или KGF), инсулиноподобный фактор роста (IGF-I). В отсутствие какого-либо препятствия ростовые факторы активируют свои рецепторы, обладающие киназной активностью.
В свою очередь I3C, проникая в клетку, блокирует множество сигнальных путей, препятствуя фосфорилированию тирозиновых остатков киназ, что мешает каскадной передаче пролиферативных сигналов с поверхности к ядру клетки [10].
I3C обладает мощным антипролиферативным эффектом, позволяющим ингибировать воспаление, рост и пролиферацию опухолевых клеток, в том числе зараженных вирусом папилломы, а также рост новых сосудов. Кроме того, отмечен прямой апоптотический эффект I3C на опухолевые клетки: I3C усиливает экспрессию естественных опухолевых супрессоров, которые в свою очередь служат ингибиторами циклинзависимой киназы (CDK) – основного стимулятора опухолевого клеточного цикла [11, 12].
Установлен еще один эффект I3C: он вызывает апоптоз клеток, зараженных вирусом папилломы человека, в том числе типами вируса, обладающими онкогенным потенциалом [13, 14]. Из-за сложностей, которые сопровождают лечение папилломатоза слизистых, данное свойство делает I3C незаменимым противовирусным препаратом при параллельном воздействии на Т-клеточное звено иммунитета.
Исследования индол-3-карбинола, используемого для лечения рецидивирующего папилломатоза гортани, показали, что он снижает папилломатозный рост в клеточных культурах и является эффективным на животных [15, 16].
EGCG – флавоноид, содержащийся в зеленом чае. Зеленый чай препятствует развитию различных видов рака, включая рак легких, рак простаты и рак молочной железы [17–19]. Это самый сильный антиоксидант из четырех основных чайных катехинов, в 25–100 раз сильнее, чем витамины C и E. Именно поэтому зеленый чай, уменьшая количество свободных радикалов в организме человека, в определенной мере предотвращает возникновение рака.
Отмечено, что в странах Юго-Восточной Азии, где население традиционно употребляет много зеленого чая, самый низкий уровень заболеваемости РПЖ [20].
В основе антипролиферативной активности EGCG лежит его способность блокировать развитие воспалительных реакций. Цитокины IL-8, TNFα, активируемый ими NF-kB, – основные факторы, вовлеченные в развитие воспаления. Оно имеет место при всех заболеваниях с пролиферативным и(или) аутоиммунным компонентом, среди которых наиболее трудноизлечимы атеросклероз, псориаз, полиартриты, эндометриоз, мастопатии, а также при доброкачественных и злокачественных новообразованиях. Показано, что EGCG ингибирует TNF-опосредованную активацию NF-kB [21, 22]. Кроме того, NF-kB ингибируется и через блокаду другого пути, индуцируемого IL-1 [23]. Инактивация обоих сигнальных путей достигается благодаря уникальной возможности EGCG вмешиваться на любом уровне провоспалительных сигнальных каскадов. Показано, что в клетках-мишенях IL-1 и TNFα EGCG является ингибитором IRAK-киназы, вовлеченной в IL-1-индуцированный сигнальный каскад, блокатором фосфорилирования субъединицы р65 NF-kB. В отсутствие NF-kB нарушается экспрессия IL-8 – основного хемоаттрактанта и стимулятора миграции моноядерных лейкоцитов (лимфоцитов) и нейтрофилов в зону воспаления. Кроме того, IL-8 также стимулирует экспрессию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) [23].
EGCG эффективно ингибирует активность некоторых представителей металлопротеиназ — ММР-2 и ММР-9 [21]. Подобная активность достигается даже при такой концентрации EGCG, которая наблюдается у людей, употребляющих небольшое количество чашек зеленого чая ежедневно.
Опухолевый неоангиогенез характеризуется усиленной экспрессией VEGF и его рецепторов, что способствует улучшению трофики новообразований. Появление новых сосудов в опухоли — классический пример патологического неоангиогенеза. Существенный вклад в противоопухолевую стратегию вносит блокада ангиогенеза. Блокирование VEGF или его рецепторов (VEGF-В, VEGF-C и VEGF-D) почти полностью прекращает пролиферативную активность в эндотелии сосудов. Это означает, что антиангиогенные факторы вносят существенные коррективы в пролиферативную реакцию. Показано, что EGCG значительно снижает уровень VEGF и плотность его рецепторов in vitro [24].
EGCG ингибирует активность эпидермального фактора роста и индуцирует апоптоз эндотелиальных клеток, что поддерживает гипотезу, высказанную в R. Shaahen et al. [25], согласно которой VEFG является фактором выживания опухолевого эндотелия. Блокирование VEGF на транскрипционном и белковом уровнях ведет к апоптозу эндотелиальных клеток внутри опухолей, что не только ингибирует неоангиогенез, но и коммитирует сами опухолевые клетки к апоптозу.
Применение зеленого чая, возможно, может предупреждать возникновение РПЖ на фоне предопухолевых состояний. В небольшом (60 пациентов) рандомизированном двойном слепом исследовании показано, что прием катехинов зеленого чая в течение года (в капсулах по 600 мг в день) снизил частоту возникновения РПЖ на фоне интраэпителиальной неоплазии в 10 раз – с 30 до 3 %. Следует отметить, что при контрольной биопсии, выполненной через 6 мес. после начала лечения, в контрольной группе РПЖ обнаружен у 6 из 30 больных, тогда как в группе пациентов, получавших катехины зеленого чая, таких случаев не было [26, 27].
Идентифицирована масса биологически активных молекулярных мишеней, ингибируемых I3C и EGCG и опосредующих все патогенетические звенья злокачественного роста. Противоопухолевая активность I3C и EGCG установлена в отношении огромного числа предопухолевых и опухолевых заболеваний различных органов и тканей [17–19].
Зарубежные исследования, проведенные в трех научных центрах Италии [26, 27], подтвердили высокую эффективность катехинов зеленого чая в профилактике развития РПЖ. Противоопухолевая активность I3C и EGCG проявляется независимо от гормонального статуса (наличия гормональных рецепторов) клеток-мишеней. Способность I3C и EGCG оказывать противоопухолевый эффект на трансформированные клетки простаты сегодня доказана не только в лабораторных экспериментах, но и в рандомизированных клинических исследованиях [28].
Источником I3C и EGCG может стать биологически активная добавка ПростаДоз, содержащая I3C и EGCG, в состав которой также входят экстракт плодов карликовой пальмы, витамин Е, цинк, селен. ПростаДоз практически не имеет противопоказаний, не оказывает токсического воздействия на организм даже при длительном применении и не вызывает осложнений.
Влияние ПростаДоза на уровень ПСА было изучено в работе Ю. Г. Аляева и соавт. [29]. Исследование выполнено на группе из 58 пациентов с повышенным уровнем ПСА и результатами гистологического исследования, подтвердившими отсутствие РПЖ и наличие ПИН высокой степени. Через 6 мес. приема ПростаДоза гистологический анализ материала, полученного при повторной биопсии, выявил значимо более низкую встречаемость РПЖ и мелкоацинарной атипичной пролиферации в группе приема ПростаДоза (10,4%) по сравнению с группой контроля (20,7%; р<0,024), а в некоторых случаях даже регресс PIN (32%) в группе приема (р=0,5). Также отмечено достоверное снижение ПСА после приема ПростаДоза. Полученные данные указывают на потенциальную эффективность его применения как химиопревентивного средства РПЖ.
Влияние ПростаДоза на PIN показано в работе Л. М. Рапопорта и соавт. [30]. В исследование, длившееся 2 года, включены 237 пациентов, разделенных на основную группу (прием ПростаДоза) и группу контроля (наблюдение). Промежуточный скрининг проводился каждые 3 мес., включал стандартный объем исследований при подозрении на РПЖ. Критерием оценки эффективности служили результаты повторной биопсии простаты. По итогам исследования РПЖ выявлен у 10% пациентов основной группы (группа А) и у 15% – группы наблюдения (группа В), исчезновение PIN высокой степени – у 20 и 9% соответственно (p>0,05), что не позволило подтвердить гипотезу о предотвращении РПЖ. При сравнении результатов пациентов с длительностью наблюдения 1,5 и 2 года выявляемость PIN высокой степени при повторной биопсии в группе А составила 22 и 17% соответственно, в группе В – 31 и 27% (p<0,05). Таким образом, средство ПростаДоз позволило снизить частоту выявления PIN высокой степени, что свидетельствует о перспективности его клинического применения [30].
Несмотря на то что EAU-2018 не дает рекомендаций по профилактике рака предстательной железы, появляется все больше данных о возможности предотвращения развития данной опухоли. Одним из вариантов таких профилактических средств, согласно данным зарубежных и отечественных ученых, являются I3C и EGCG. Биологически активная добавка ПростаДоз, имеющая в составе оба этих компонента, может рассматриваться в качестве перспективного профилактического и терапевтического средства РПЖ и ПИН.
