В научных урологических журналах за последние годы опубликован ряд статей, посвященных биологически активным веществам, вырабатываемым в организме человека и способным влиять на сократительную способность миоцитов детрузора. Это прежде всего статьи Г. Г. Кривобородова и соавт., И. В. Баженова и соавт., которые в рамках собственных оригинальных исследований функций нижних мочевых путей обращают внимание на крайне интересное поведение одного из нейротрофных медиаторов – фактора роста нервов (NGF) – в процессе реализации гиперативности детрузора. Авторы подчеркивают сочетание выраженности клинических проявлений патологии с уровнем этого медиатора в крови и моче [1, 2].
Фактор роста нервов и механизм его действия – одно из фундаментальных открытий последних десятилетий. Он вырабатывается клетками нервной системы, частично макрофагами и уротелием. Этот белок обладает селективными свойствами относительно гиперактивности детрузора, что дало основание обратить внимание исследователей на возможность использования его как одного из новых и перспективных маркеров выраженности проявлений нарушения мочеиспускания [3, 4].
Вместе с тем установлено, что каждая органоспецифическая ткань, в том числе и миоцит, секретирует свой NGF.
В условиях мембранной патологии или блокады нейрорецепторов миоцитов синтез NGF увеличивается, что сопровождается восстановлением способности мышечного волокна отвечать на нейрорецепцию. Выделяясь клетками-мишенями, NGF захватывается нервными отростками и переносится в сому нейрона. Попадая в его ядро, он воздействует на ДНК и стимулирует целенаправленный рост. Такой механизм можно классифицировать как гормоноподобный. Иными словами, NGF служит своеобразным указателем, привлекающим растущие отростки аксона [5, 6].
Эта информация оказалась для нас чрезвычайно интересной, причем в несколько отвлеченном направлении. Не в констатации факта этого сочетания и анализа параметров, имеющих клиническое значение, а в выявлении механизмов взаимоотношения этого белка и сократительной способности детрузора.
Анализ современной научной литературы позволил установить, что интерес к эндогенным белкам, не относящимся в нейромедиаторам, но влияющим на сократительную способность миоцитов, проявляют специалисты многих областей медицины. Так, об этом пишут пульмонологи, гастроэнтерологи, акушеры-гинекологи [ 5, 7–10].
Дополняют этот список заинтересованных лиц неврологи. Так, А. М. Вейн в своих работах отмечает, что довольно часто имеет место сочетание гиперактивности гладкомышечных структур различных органов в рамках реализации синдрома висцеральной парасимпатикотонии. При этом указывается на возможность дополнительного влияния некоторых белков гуморального спектра сыворотки крови на релаксационно-спастические свойства миоцитов. Особый интерес для нас представляет высказывание автора о том, что в половине случаев возможно изолированное генетически обусловленное проявление гиперактивости мышечных структур конкретных специализированных образований, в частности детрузора мочевого пузыря, в виде клинической манифестации учащенного необильного безболезненного мочеиспускания [11, 12].
Хотелось подробнее остановиться именно на этом урологическом феномене, известном как проявление симптомов нижних мочевых путей. Считается установленным, что в норме процесс мочеиспускания имеет нейрогенный характер. При этом фаза накопления и удержания мочи контролируется симпатическим отделом вегетативной нервной систем, а процесс опорожнения мочевого пузыря – ее парасимпатическим отделом. И все это происходит в рамках внутрисинаптического взаимодействия нейромедиаторов и специфических нейрорецепторов. Нейрогенное нарушение мочеиспускания связано с нарушением синаптического управления мочевым пузырем. Вместе с тем идиопатический гиперактивный мочевой пузырь, по мнению Е. Л. Вишневского и соавт. [13], служит следствием преимущественно гуморального возмущения функций детрузора. Не значит ли это, что при нормальном функционировании синапсов детрузора некие эндогенные белки могут выступать в качестве самостоятельных активаторов сократимости миоцитов?
В специальной научной литературе, посвященной этой проблеме, указывается, что одной из причин появления таких белков при дисфункции нижних мочевых путей может быть ишемия [14, 15]. Причем не важно, на каком уровне происходит нарушение питания органов, так как действующим субстратом являются белковые молекулы, образующиеся локально, но обладающие дистанционным действием. Циркулируя в крови, они могут взаимодействовать с мембранными образованиями, оказывая гуморальный или системный эффект повышенной сократительной активности на чувствительные к ним клетки-мишени [10, 16, 17].
В ряде исследований показано, что в процессе нарушения кровоснабжения органоспецифических клеточных образований расположенные в межклеточном пространстве макрофаги начинают синтезировать интерлейкины (ИЛ; ИЛ-1, -6 и -8) и фактор некроза опухоли α (TNFα). Одновременно в печени увеличивается синтез С-реактивного белка и фибриногена. Есть данные, что синтезированный при этом фибриноген может вторично повышать продукцию интерлейкинов (ИЛ-1, -6, -8, TNFα), а С-реактивный белок – нейротрофинов (TNFα). [6, 11, 12 17].
В 2009 г. эти эндогенные белки запатентованы в США проф. H. Seeger как суррогатные маркеры эндотелиальной дисфункции [18]. Считается, что медиаторы иммунного ответа – ИЛ-1, 6, 8, TNFα – отражают выраженность эндотелиальной дисфункции в условиях проявления ишемии. А вот фибриноген и продукты его распада – фибринопепетиды А и В, а также С-реактивный белок – могут вызывать ненейрогенный спастический эффект со стороны гладкомышечных струтур, клинически проявляясь их повышенной сократительной активностью. Вот почему В. И. Циркин и соавт. классифицируют их как к эндогенные белки – активаторы сократимости миоцитов (ЭАСМ) с дистанционным механизмом воздействия [7, 9, 10]. В связи с тем что эти молекулы не являются нейромедиаторами, взаимодействие с мембранами клеток-мишеней происходит вне синапсов, внося дополнительное корректирующее влияние на функцию органа в целом. Иными словами, синаптическое управление органа не нарушено. Причиной повышенной мышечной активности является гуморальное возмущение органа, по всей видимости, именно это и имел в виду Е. Л. Вишневский [11–13].
С. H. Fry et al. считают, что валидация биомаркеров гиперактивного мочевого пузыря должна учитывать тот факт, что данное состояние может быть многофакторным и, следовательно, ни один биомаркер не может быть абсолютно избирательным и чувствительным. Однако при более конкретных условиях, таких как сочетание гиперактивности мочевого пузыря с достоверно повышенным уровнем тех или иных эндогенных биологически активных веществ, есть основание считать их патологически значимыми и использовать в качестве суррогатных биомаркеров. К перспективным агентам, достигшим вышеуказанных критериев, авторы относят белки-цитокины, нейротрофины, С-реактивный белок. Мембраносвязанные Na+-, K+ - и Са++-АТФазы, инициаторы ионного обмена в миоците, обеспечивающие энергетический потенциал клетки, также предлагаются как биомаркеры гиперактивности мочевого пузыря, но это требует дальнейшего изучения и оценки [6, 18].
Имеются работы, указывающие на то, что в процессе мембранорецепции этих белков происходит перенасыщение клетки-мишени ионами Са++, что сопровождается ее спазмированием. Высказывается предположение о наличии двух механизмов реализации этого процесса: взаимодействие белка ЭАСМ с цитомембраной сопровождается нарастанием активности Са++-АТФазы, что ведет к чрезмерному насыщению клетки ионами Са++ извне и ее спазмом; второй механизм может быть связан со снижением активности Са++-АТФазы, затрудняющим выход этого иона с чрезмерным накоплением в клетке, что клинически проявляется ростом ее сократительной активности [10–13].
Установлено, что TNFα служит инициатором лизиса клетки или ее апоптоза. Вместе с тем в условиях ишемии он способен стимулировать синтез NGF, поддерживающего жизнеспособность клеток. Одновременно специальными исследованиями показано, что NGF снижает интенсивность выхода ионов Са++ из клетки-мишени, что может проявляться повышенной сократительной активностью миоцитов и детрузора в целом [3, 19–24].
Завершая настоящий литературный обзор, хотелось бы согласиться с точкой зрения авторов о высокой клинической ценности изучения этих белков в качестве перспективных маркеров выявления гиперактивности детрузора, его выраженности и оценки эффективности проводимого лечения. Вместе с тем можно полагать, что ЭАСМ могут играть значимую роль не только в патогенезе нарушения функций мочевого пузыря, но и в процессе физиологической реализации мочеиспускания в качестве дополнительного гуморального компонента. Мы имеем в виду то обстоятельство, когда в фазу накопления мочи в мочевом пузыре, а это 85% жизненного пространства здорового человека, растяжение детрузора даже в условиях компенсаторной комплаентности неизбежно сопровождается сдавлением сосудов, питающих гладкую мускулатуру. При этом макрофаги межклеточного пространства вполне способны ответить синтезом маркеров эндотелиальной дисфункции, а миоциты – выработкой фактора роста нервов с увеличением содержания в крови белков ЭАСМ, фибриногена и С-реактивного белка. По всей видимости, этот предполагаемый гуморальный механизм может иметь реальное проявление в качестве дополнительного компонента в процессе нейрогенного (синаптического) управления процессом мочеиспускания, что требует специального изучения.
