Актуальность. Нейрогенный гиперактивный мочевой пузырь – это симптомокомплекс, включающий ургентность (как с недержанием мочи, так и без), учащенное мочеиспускание (более 8 раз в сутки) и ноктурию, развитие которого обусловлено каким-либо неврологическим заболеванием [1, 2].
Когнитивными (познавательными) функциями называются наиболее сложные функции головного мозга, с помощью которых осуществляется процесс рационального познания мира и обеспечивается целенаправленное взаимодействие с ним: восприятие, обработка и анализ информации; запоминание и хранение; обмен информацией, построение и осуществление программы действий [3].
Гиперактивный мочевой пузырь и когнитивные нарушения – две важнейшие медико-социальные проблемы, влияющие на качество жизни не только пациента, но и его ближайшего окружения. Оба состояния часто встречаются в практике уролога, невролога, терапевта и врачей других специальностей.
Болезнь Паркинсона и рассеянный склероз – наиболее частые неврологические заболевания, в клинических картинах которых широко распространены и нарушения функции тазовых органов, и когнитивные дисфункции. Особое внимание следует обратить на особенности терапии симптомов нижних мочевых путей у неврологических больных.
Классической медикаментозной линией лечения гиперактивного мочевого пузыря являются М-холиноблокаторы. Эти препараты могут блокировать мускариновые рецепторы независимо от их расположения в организме [4]. Если основными рецепторами, участвующими в акте мочеиспускания, являются М2 и М3, то М1 и М2 важны для высших когнитивных функций. В мочевом пузыре, как и в головном мозге, имеются все пять мускариновых рецепторов, M1–М5. Пациенты, принимающие М-холиноблокаторы при гиперактивном мочевом пузыре, имеют риск развития центральных побочных эффектов, связанных со снижением внимания, памяти, развитием сонливости и спутанности сознания [5].
Клиницисту необходимо понимать патогенез основного заболевания, прогноз состояния пациента и фармакологию лекарственных средств, используемых как в неврологии и урологии, так и в других смежных специальностях.
Целью работы стала оценка когнитивных функций у больных нейрогенным гиперактивным мочевым пузырем при лечении троспиумом хлоридом.
Материалы и методы. В исследовании приняли участие 45 пациентов с неврологическим заболеванием (28 – с болезнью Паркинсона [I группа] и 17 – с рассеянным склерозом [II группа]). Больные предъявляли урологические жалобы на ургентные позывы к мочеиспусканию, учащенное дневное и ночное мочеиспускание и в ряде случаев на эпизоды ургентного недержания мочи. По данным урофлоуметрии ни у одного больного признаков инфравезикальной обструкции выявлено не было. Характеристика пациентов представлена в таблице.
На предварительном этапе все пациенты получали неврологическую терапию для максимальной коррекции основного заболевания. Дизайн исследования предполагал применение троспиума хлорида в индивидуально подобранной дозе на протяжении 12 нед. В проект не вошли больные, которым понадобилось изменение неврологической схемы лечения или назначение антихолинэстеразных препаратов. Оценка когнитивного статуса проводилась на основании Международной Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (MoCA – Montreal Cognitive Assessment) (см. рисунок) на момент включения и по окончании исследования [6].
Сегодня Монреальская шкала оценки когнитивных функций (MoCA) является одной из самых распространенных в неврологической практике для скрининговой оценки возможных нарушений. Она оценивает различные сферы: внимание и концентрацию, управляющие функции, память, называние, зрительно-конструктивные навыки, абстрактное мышление, счет и ориентацию. Максимально возможное количество баллов –30; 26 баллов и более считается нормой, 25 и менее свидетельствуют о наличии когнитивных нарушений [6].
В течение 7 дней больные обеих групп для купирования симптомов гиперактивного мочевого пузыря получали троспиум в дозе 30 мг 1 раз в сутки ежедневно. По окончании этого периода в зависимости от полученного эффекта на урологические симптомы у ряда больных (21 [75%] из 1-й группы и 9 [52,9%] – из 2-й) доза препарата была увеличена до 60 мг в сутки (по 30 мгх2 раза). В подобранном режиме пациенты принимали препарат на протяжении еще 11 нед. Семидневный период для контроля проводимой терапии утвержден на основании работы D. Rudy, 2006. Авторы показали, что при назначении троспиума хлорида был отмечен лечебный эффект уже в первые дни приема препарата [7].
Все пациенты подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.
Статистическую обработку данных осуществляли с помощью электронных таблиц Microsoft Excel и пакета прикладных программ Statistica для Windows v. 7.0 (StatSoft Inc., США). Нормальность распределения переменных оценивалась критерием Шапиро–Уилка. Показатели, изменяющиеся в динамике, оценивали с помощью парного критерия Вилкоксона. Статистически значимыми считали различия при р<0,05 (95% уровень вероятности).
Результаты. Статистически значимое снижение симптоматики гиперактивного мочевого пузыря в обеих группах зарегистрировано по всем изучаемым параметрам (p<0,05). За 12 нед. объективно в 1-й группе среднее число мочеиспусканий в сутки уменьшилось с 17,2±3,3 (12–22) до 11,5±2,9 (8–15). Число ургентных позывов в среднем снизилось с 3,1±1,2 (2–5) до 0,6±0,5 (0–1), число эпизодов ургентного недержания мочи – с 2,6±1,2 (1–5) до 0,5±0,5 (0–1), число эпизодов ноктурии – с 3,1±1,1 (2–5) до 1,4±0,5 (0–2). Оценка суммарного балла по шкале МоСА, проведенная до начала приема троспиума хлорида, выявила наличие умеренных когнитивных нарушений (21,3±2,9 балла) у пациентов 1-й группы, преимущественно в виде снижения памяти в задании отсроченного воспроизведения пяти слов; менее выраженно страдали внимание и зрительно-пространственные функции (тест рисования часов, копирование куба). Спустя 12 нед. приема препарата статистически значимого изменения когнитивных функций не наблюдалось (МоСА – 21,7±3,1 балла) (р>0,05).
Во 2-й группе через 12 нед. лечения среднее число мочеиспусканий в сутки уменьшилось с 15,1±2,8 (10–20) до 10,5±2,6 (9–15). Число ургентных позывов в среднем снизилось с 2,8±1,3 (1–5) до 0,5±0,5 (0–1), число эпизодов ургентного недержания мочи – с 1,8±1,3 (0–4) до 0,4±0,5 (0–1), число эпизодов ноктурии – с 2,3±0,8 (1–4) до 0,9±0,4 (0–2). Кроме того, в данной группе до начала приема троспиума хлорида была проведена оценка суммарного балла по шкале MoCA, у пациентов зарегистрированы умеренные когнитивные нарушения (MoCA – 22,5±3,7 балл), которые проявлялись преимущественно в виде снижения внимания, памяти при отсроченном восприятии пяти слов, остальные функции (со зрительным-пространственным восприятием, речью и абстрактным мышлением) были менее затронуты. При повторной оценке по данной шкале через 12 нед. после начала приема троспиума хлорида статистически значимых изменений не отмечено (MoCA – 22,9± 4,1 балла) (р>0,05).
Побочных эффектов со стороны центральной нервной системы в виде головной боли, спутанности сознания, галлюцинации ни в одной группе зарегистрировано не было. Неврологический статус остался без изменений, коррекции терапии не потребовалось.
Обсуждение. По данным Всемирной организации здравоохранения, население планеты прогрессивно стареет [8]. Современный врач чаще сталкивается с коморбидным пациентом. Так, с точки зрения уролога, гиперактивный мочевой пузырь не является отдельным заболеванием, однако распространенность данного симптомокомплекса может достигать 38,8% популяции старшего возраста [9]. Глазами невролога, когнитивные нарушения встречаются у 15–20% населения старше 65 лет, а при пятилетнем наблюдении развитие деменции наблюдается у 60–80% больных [10].
В Российской Федерации для лечения больных гиперактивным мочевым пузырем доступны пять антимускариновых препаратов: оксибутинин, толтеродин, фезотеродин, солифенацин и троспиум. Первые четыре лекарственных средства – третичные амины, они нейтральны по своей химической структуре. Тогда как только троспиум является четвертичным амином и имеет положительный заряд, что делает его гидрофильным. Благодаря этому свойству лекарственное средство на 80% выводится с мочой, в отличие от третичных аминов практически не проникает через гематоэнцефалический барьер и не должно приводить к развитию побочных эффектов со стороны центральной нервной системы [11, 12].
Наше исследование показало отсутствие какого-либо влияния троспиума на когнитивные функции. Ни в группе пациентов с болезнью Паркинсона, ни при рассеянном склерозе мы не отметили значимого усиления когнитивных нарушений. Полученные данные согласуются с таковыми европейских ученых.
Так, E. J. Geller et al., 2012, оценили влияние М-холиноблокаторов на когнитивную функцию женщин в постменопаузе с гиперактивным мочевым пузырем. При включении в проект все пациентки помимо стандартного урологического обследования отвечали на тест Хопкинса и заполняли шкалы «Ориентация, память и концентрация» (Orientation, Memory&Concentration – OMC) и Мини-Ког (Mini-Cog). Из 50 зарегистрированных женщин 35 завершили исследование полностью. Средний возраст составил 70,4 года. 77,1% пациенток ранее принимали антихолинергические препараты. На момент включения в протокол 71,4% больных отмечали недержание мочи. Все пациентки получали троспиум хлорид пролонгированного высвобождения. Статистически значимое снижение симптоматики гиперактивного мочевого пузыря произошло по всем изучаемым параметрам. Авторы не выявили изменений когнитивной функции между первичной оценкой и после 12 нед. медикаментозной терапии. Исследование позволило сделать выводы, согласно которым троспиум хлорид эффективен в лечении ургентного недержания мочи и не влияет на познавательную функция при долгосрочном применении [13].
D. Staskin et al., 2010, применяли троспиум хлорид в лечении 12 пациентов (старше 65 лет) с гиперактивным мочевым пузырем и когнитивными нарушениями в дозе 60 мг в сутки. Тестирование памяти (по пересмотренному тесту на вербальное обучение Хопкинса – Hopkins Verbal Learning Test-Revised и пересмотренному краткому тесту на зрительно-пространственную память – Brief Visuospatial Memory Test-Revised) выполняли до и после приема лекарственного средства. На десятый день применения препарата всем больным брали образцы спинномозговой жидкости и плазмы и анализировали на наличие троспиума. Уровни исследуемого вещества в образцах спинномозговой жидкости всех участников были неопределяемыми (<40 пг/мл) на 10-й день при установившейся пиковой концентрации в плазме одновременно с измеряемыми пиковыми значениями в плазме (C(max)=925 пг/мл). Повторное тестирование памяти не выявило значительного влияния препарата на обучение или вспоминание. Таким образом, результаты как фармакологического, так и нейропсихологического тестирования подтвердили гипотезу об отсутствии проникновения троспиума в центральную нервную систему [14].
К подобным выводам пришли и другие исследователи [15, 16]. Пациенты неврологического профиля часто получают полифармакотерапию. В тех случаях, когда несколько лекарственных средств в печени метаболизируются одним ферментом, им приходится вступать в конкурентную связь за активных центр этого биокатализатора. Результатом может быть изменение действия препаратов.
В большинстве случаев пациенты с болезнью Паркинсона получают комплексное лечение из нескольких препаратов, направленных на коррекцию как моторных симптомов (дофаминергические, глутаматергические и холинергические средства), так и немоторных проявлений (антидепрессанты, атипичные нейролептики, антихолинестеразные препараты и др.). Кроме того, с учетом пожилого возраста и высокой частоты коморбидной патологии требуется назначение ряда препаратов для лечения сопутствующих соматических заболеваний, что приводит к высокой частоте полипрагмазии у данных пациентов.
В связи с многообразием клинических проявлений рассеянного склероза помимо патогенетической терапии, что включает как лечение обострений заболеваний, так и терапию препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза (ПИТРС), не всегда удается купировать все симптомы, поэтому необходим комплексный подход к терапии [17]. Неотъемлемой частью данного подхода является взаимодействие со специалистами узкого профиля, что способствует более адекватной комплексной симптоматической терапии.
Все М-холиноблокаторы, используемые для купирования симптомов гиперактивного мочевого пузыря, за исключением троспиума, трансформируются ферментами цитохрома Р-450: либо CYP2D6, либо CYP3A4 [18– 20].
Цитохром Р-450 – общее название ферментов семейства P-450. Система цитохрома P-450 участвует в окислении многочисленных эндо- и экзогенных соединений. Ферменты этой группы играют важную роль в обмене желчных и ненасыщеных жирных кислот, стероидов, фенольных метаболитов, а также в нейтрализации лекарств [21]. Известен следующий факт: препараты дарифенацин, фезотеродин, оксибутинин, пропиверин, солифенацин и толтеродин следует с осторожностью применять вместе с ингибиторами CYP2D6 и CYP3A4, такими как хинидин, пароксетин или кетоконазол [12, 22, 23]. Троспиум хлорид лишь в малой степени может подвергаться метаболизму в печени. Вероятность его фармакокинетического взаимодействия с другими лекарственными средствами минимальна.
В нашем исследовании неврологический статус изменений не претерпел. Ни в одном случае коррекции терапии на фоне лечения троспиумом не потребовалось.
Заключение. Троспиум хлорид является эффективным препаратом и не оказывает влияния на когнитивные функции при лечении больных нейрогенным гиперактивным мочевым пузырем. Лекарственное средство безопасно в применении как при болезни Паркинсона, так и при рассеянном склерозе вследствие снижения риска развития когнитивных расстройств при полипрагмазии.
