Введение. Около 7 млн женщин в мире ежегодно обращаются к врачу по поводу хронического рецидивирующего цистита и более 1 млн из них требуется госпитализация [1–3]. В нашей стране более чем у 30% пациенток рецидив развивается в течение 6 мес., и в половине этих случаев инфекция рецидивирует чаще 3 раз в год [3–5].
Данное заболевание для больных сопряжено с серьезными неудобствами, приводит к резкому снижению физической и психической активности, ограничению свободы передвижений, лишает их полноценного ночного сна и привычного образа жизни и более чем в 50% случаев приводит к утрате трудоспособности [6– 8].
Все патологические процессы сопровождаются рассогласованием ритмов физиологических систем – десинхронозом [8–10]. Оценка хронобиологических особенностей течения заболевания, в том числе хронического рецидивирующего бактериального цистита в стадии обострения, позволяет контролировать своевременность активизации процессов адаптации, динамику восстановления функциональных резервов организма, что в свою очередь позволяет проводить более эффективную коррекцию патологического состояния [10–11]. В настоящее время краеугольным камнем в лечении хронического цистита является антибактериальная терапия, эффективность которой с каждым годом снижается [12–14]. Это обусловливает необходимость разработки методов рационального использования антибиотиков, в том числе в комбинации с препаратами других групп [15, 16].
Важную роль в патогенезе воспалительного процесса играет иммунная система. Она неизбежно вовлекается в ответ на появление патогенного агента, а при хронических рецидивирующих воспалительных заболеваниях развивается состояние вторичного иммунодефицита [17]. У пациенток с хроническим воспалительным процессом значительные изменения претерпевает как гуморальное, так и клеточное звено иммунитета: угнетение Т-зависимых иммунных реакций, селективная недостаточность В-клеток, дисбаланс иммуноглобулинов, торможение поглотительной и метаболической активности фагоцитов [18].
Десинхроноз, возникающий в результате длительно персистирующего патологического процесса, приводит к истощению адаптационных резервов организма, в том числе резервных возможностей иммунной системы [9, 10]. Возникает ее тотальная недостаточность, что во многом определяет течение и исход заболевания, а также эффективность проводимой терапии [19, 20].
Иммуномодуляторы – это лекарственные средства, обладающие иммунотропной активностью, которые в терапевтических дозах восстанавливают функции иммунной системы [21]. С учетом роли нарушений иммунного статуса в патогенезе воспалительных заболеваний особую актуальность приобретает применение иммунокорригирующих препаратов в составе комплексной терапии данной нозологической группы [22]. Несмотря на то что в последнее время они все больше находят применение в клинической практике, внимания, уделяемого иммунной реабилитации, явно недостаточно. К сожалению, большинству пациентов с воспалительными заболеваниями органов малого таза в комплексе лечебных мероприятий иммунокоррекция не проводится.
Цель исследования: изучить эффективность комплексной терапии хронического рецидивирующего бактериального цистита в сочетании с иммуномодуляторами.
Материалы и методы. C апреля по ноябрь 2018 г. проведено обследование и лечение 60 женщин в возрасте от 19 до 45 лет (средний возраст – 29,5±5,8 года) с диагнозом «хронический рецидивирующий бактериальный цистит в стадии обострения».
Критериями исключения из исследования стали наличие выраженной сопутствующей соматической патологии, в том числе тяжелых сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, сахарного диабета, отягощенного аллергологического анамнеза, менструаций, беременности и лактации в период лечения, гипермобильности уретры, уретрогименальных спаек. Кроме того, в исследование не были включены пациентки с интерстициальным циститом, гиперактивным мочевым пузырем, врожденными аномалиями развития (эктопией мочевого пузыря, мочеточников, дистопией наружного отверстия уретры, гипоплазией седалищных костей), а также неврологическими состояниями, связанными с повреждением спинного мозга либо диабетической невропатией; релаксацией и выраженным опущением тазового дна, гинекологическими заболеваниями (воспалительные процессы во влагалище), гормональными нарушениями (в том числе нескорригированной гипоэстрогенией), наличием инфекций, передаваемых половым путем, гематурии.
Пациентки были рандомизированы в две группы по 30 человек, сопоставимые по демографическим и клиническим характеристикам. В группе сравнения (ГС) пациентки получали стандартную антибактериальную терапию в соответствии с клиническими рекомендациями Российского общества урологов [1]. При необходимости проводили ее коррекцию в соответствии с результатами бактериального посева мочи с учетом чувствительности микроорганизмов.
В клинической группе (КГ) назначали стандартную антибактериальную терапию в сочетании с препаратом Галавит в форме внутримышечных инъекций: в 1 день по 100 мг дважды, затем по 100 мг через день курсом в течение месяца (№ 15).
Во всех случаях проводили сбор анамнеза заболевания и жизни, физикальное обследование. Каждой женщине было предложено ежедневное заполнение дневников мочеиспускания, по данным которых оценивали частоту мочеиспускания, императивные позывы, ноктурию, кроме того, оценивали интенсивность резей при мочеиспускании по 5-балльной вербальной шкале оценки боли [23] на 1-е, 5 и 10-е сутки.
Всем пациенткам осуществляли ежедневную регистрацию индивидуального хроноритма с использованием программно-аппаратного комплекса «Омега М-2» с целью определения хронобиологического статуса и наличия десинхроноза. Данное исследование включает три зоны функциональных состояний. Первая зона, 100–75%, – «физиологическая норма», нормальный уровень функционирования систем регуляции организма; вторая, 75–25%, – «преморбидное состояние», выраженное нарушение регуляторных механизмов; третья зона, 25–0%, – «срыв адаптации», истощение механизмов регуляции.
Лабораторная диагностика включила определение лейкоцитов в общем анализе крови (ОАК) и общем анализе мочи (ОАМ), иммуноферментный анализ (ИФА) с определением интерлейкина-1ß (ИЛ-1), ИЛ-6, фактора некроза опухолей α (ФНО-α) и С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови, а также бактериологический посев мочи с определением чувствительности к антибиотикам на 1-е, 5 и 10-е сутки.
С целью оценки отдаленных результатов через 3 мес. от начала терапии пациентки обеих групп были приглашены на контрольный прием к урологу. Обследование включило регистрацию и анализ хронограмм, анализ дневников мочеиспускания, заполненных в течение 3 сут. до визита, лабораторные исследования, а также сравнительный анализ частоты рецидивов хронического цистита, возникших в течение 3 мес. после начала лечения.
Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы MS Exсel 11.0 из стандартного пакета MS Office 2013, а также программного обеспечения IBM SPSS Statistics 21.0. При проверке статистических гипотез применяли методы параметрической (t-test Cтьюдента) статистики. При оценке достоверности выявленных различий между средними значениями выборок рассчитывали параметр р, вероятность справедливости нулевой гипотезы была принята равной 5% (р<0,05).
Результаты и обсуждение. При анализе хронограмм на 1-е сутки у всех женщин был выявлен десинхроноз. Хронограммы были расположены в третьей и второй зонах (рис. 1). К 5-м суткам терапии в ГС у 8 (27,7%) пациенток была отмечена нормализация хроноритмов, кривые располагались в первой зоне (рис. 2), у 17 (53,3%) и 6 (20%) – во второй и третьей зонах соответственно. В КГ десинхроноз отсутствовал в 17 (56,7%) наблюдениях, у 11 (36,3%) пациенток хронограммы располагались во второй зоне, у 2 (6,7%) – в третьей. К 10-м суткам у 3 (10%) пациенток КГ хронограммы были расположены во второй зоне, тогда как в ГС десинхроноз сохранялся в 7 (33,3%) наблюдениях.
Согласно результатам клинико-лабораторных исследований, в 1-е сутки у всех женщин имелись признаки обострения хронического цистита (табл. 1). Динамика показателей свидетельствует о том, что применение комплексной терапии в сочетании с препаратом Галавит у женщин с хроническим бактериальным циститом в стадии обострения позволяет к 5-м суткам терапии на 30% эффективнее купировать десинхроноз, а также способствует уменьшению выраженности клинических симптомов и нормализации лабораторных показателей. В КГ к 5-м суткам болевые ощущения были выражены меньше в 2,5 раза, частота микций в 1,7; количество императивных позывов и ночных мочеиспусканий в 2,4 и 5 раз соответственно чем в ГС. Кроме того, количество лейкоцитов в крови и в моче также было достоверно ниже в КГ по сравнению с ГС.
По результатам ИФА сыворотки крови больных хроническим рецидивирующим бактериальным циститом в 1-е сутки содержание ИЛ-6, ФНО-α было в пределах нормальных значений и статистически значимо не различалось между группами. ИЛ-1 и СРБ были повышены в обеих группах без статистически значимых различий (табл. 2).
К 5-м суткам лечения в обеих группах отмечено статистически значимое (р<0,05) снижение уровня провоспалительных цитокинов. Кроме того, значения, полученные в КГ, были статистически значимо ниже, чем в ГС (см. табл. 2). Так, у пациенток КГ средний уровень ИЛ-1 и -6 был ниже в 1,5 раза, ФНО-α – в 1,75, а уровень СРБ – в 12 раз чем в ГС.
К 10-м суткам лечения тенденция к снижению уровней цитокинов в сыворотке крови пациенток обеих групп сохранялась. Тем не менее статистически значимое изменение показателей по сравнению с 5-ми сутками отмечено только в КГ, где содержание ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α и СРБ также было достоверно ниже, чем в ГС.
По результатам бактериологического исследования мочи в 1-е сутки в обеих группах преобладала E. coli. В ГС она служила возбудителем в 18 (60%) случаях, St. saprophiticus – в 5 (16,7%), Еnterococcus spp. – в 4 (13,3%), Klеbsiella spp. – в 1 (3,3%) и Enterococcus faecalis – в 1 (3,3%). В КГ E. coli была выявлена у 19 (63,3%) женщин, St. saprophiticus – у 5 (16,7%), Еnterococcus spp. – у 4 (13,3%), Enterococcus faecalis – у (3,3%). Микроорганизмы были чувствительны к фосфомицину, нитрофурантоину, ципрофлоксацину, триметоприму, левофлоксацину, клавулановой кислоте.
К 5-м суткам проводимой терапии в 100% наблюдений в обеих группах констатировали эрадикацию возбудителя. На 10-е сутки терапии посевы также были стерильны.
На контрольном приеме через 3 мес. с целью оценки отдаленных результатов терапии были обследованы 20 пациенток ГС и 19 – КГ (табл. 3). В ГС бактериурия была выявлена у 2 (10%) пациенток. В обоих случаях при бактериологическом исследовании высеяна E. coli. Среди пациенток КГ бактериурии отмечено не было. При анализе хроноритмограмм десинхроноз был выявлен у 5 (25%) пациенток ГС и у 1 (5,3%) в КГ. В группе сравнения за 3 мес. развилось 2 (10%) рецидива заболевания у пациенток с бактериурией, тогда как в КГ рецидивов не было.
Полученные результаты, на наш взгляд, связаны с иммуномодулирующими и противовоспалительными свойствами Галавита [17], обусловленными его способностью воздействовать на функциональную и метаболическую активность фагоцитарных клеток (моноцитов/макрофагов, нейтрофилов, натуральных киллеров) [19]. Препарат нормализует антителообразование, опосредованно стимулирует выработку эндогенных интерферонов-α и -γ. При воспалительных заболеваниях препарат обратимо ингибирует избыточный синтез гиперактивированными макрофагами ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6 [17–19], что также подтверждается результатами ИФА крови: в группе пациенток, получавших иммуномодулятор, отмечена достоверно более выраженная динамика снижения уровней указанных цитокинов и СРБ. Более быстрое купирование воспалительного процесса к 5-м суткам способствует уменьшению клинической симптоматики и нормализации лабораторных анализов, а также восстановлению функциональных резервов организма и устранению десинхроноза. При этом следует отметить, что динамика хроноритмов соответствовала динамике клинико-лабораторных показателей. Таким образом, с практической точки зрения оценка хронобиологического статуса дополнительно позволяет контролировать эффективность проводимой терапии.
Кроме того, Галавит стимулирует активность нейтрофильных гранулоцитов, усиливая фагоцитоз и повышая неспецифическую резистентность организма к инфекционным заболеваниям [21–22], что позволяет поддерживать стойкую ремиссию на протяжении 3 мес., в отличие от ГС в которой рецидивы отмечены у 2 (10%) пациенток.
Заключение. Таким образом, согласно полученным результатам, применение Галавита в комплексе современных активных лечебных мероприятий в отношении пациенток с хроническим рецидивирующим бактериальным циститом патогенетически обосновано, при этом несомненным достоинством препарата служит более быстрое купирование симптомов и нормализация лабораторных показателей, восстановление хроноритмов и достижение клинической ремиссии.
