Введение. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) служит наиболее частой причиной симптомов нижних мочевыводящих путей (СНМП) среди мужчин. Согласно данным литературы, около 20% мужчин в возрасте от 40 до 50 лет и 40% старше 80 лет испытывают СНМП, связанные с ДГПЖ [1]. В Российской Федерации число мужчин старше 50 лет, испытывающих СНМП, составляет 2,2–6,3 млн человек [2].
Симптомы нижних мочевыводящих путей у мужчин жизнеугрожающими не являются, но значительно влияют на качество жизни человека. Таким образом, оценка показателей качества жизни – один из важнейших параметров при изучении влияния препаратов на СНМП. При анализе литературы мы выявили, что все ранее проведенные исследования, посвященные оценке качества жизни пациентов с ДГПЖ на фоне терапии препаратом Омник Окас, имели место только в рамках клинических испытаний.
В этом ключе целесообразно изучение влияния препарата в условиях рутинной клинической практики, что возможно в рамках проспективной наблюдательной программы.
Терапия α-адреноблокаторами, как правило, является первой линией лечения мужчин с умеренными или выраженными симптомами ДГПЖ [1, 2]. Тамсулозин – селективный антагонист α1-адренорецепторов и используется для лечения ДГПЖ/СНМП. Первоначально тамсулозин стал клинически доступным в виде капсул с модифицированным высвобождением (MR), позднее появилась новая таблетированная форма тамсулозина – Омник Окас (OCAS – oral controlled absorption system). Ранее проведенные клинические исследования показали, что тамсулозин MR и тамсулозин Окас сопоставимы по эффективности, но из-за различий в фармакокинетических показателях Омник Окас вызывает меньше побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы [3, 4].
Цель настоящего исследования: изучить степень уменьшения СНМП по шкале IPSS после шестимесячного применения препарата Омник Окас и влияния его на качество жизни пациентов в рутинной урологической практике в Российской Федерации.
Материалы и методы. В данную проспективную многоцентровую наблюдательную программу были включены 7000 пациентов с установленным диагнозом СНМП/ДГПЖ, получавших в качестве основной терапии Омник Окас (тамсулозин) у специалистов-урологов в лечебных учреждениях на территории Российской Федерации.
Период лечения составил 6 мес. Обследование пациентов осуществлено согласно рутинной клинической практике: один визит каждые три месяца. Программа исследования предполагала проведение трех визитов.
Визит 1 (исходный), в ходе которого пациенты подписывали информированное согласие, заполняли опросник IPSS, опросник EQ-5D-5L по симптоматике и качеству жизни; кроме того, оценивали объем их предстательной железы по данным пальцевого ректального исследования и уровень простатспецифического антигена (ПСА) в плазме крови.
Визиты 2 и 3 проходили в среднем через 3 и 6 мес. соответственно после визита 1 и предусматривали заполнение тех же опросников, выявление побочных явлений и сопутствующей терапии.
Первичная конечная точка исследования
Изменение по шкале IPSS за 6 мес.
Вторичные конечные точки исследования:
- Изменение качества жизни (по опросникам EQ-5D-5L и IPSS QOL) после 6 мес. терапии.
- Изменения в доменах наполнения и опорожнения по шкале IPSS.
- Изменения показателя качества жизни (QoL) и общей суммы IPSS в различных подгруппах пациентов (в зависимости от возраста, первоначального уровня PSA, объема простаты и предыдущего лечения)
Критерии исключения: пациенты, получавшие какое-либо лечение по поводу СНМП/ДГПЖ в течение 3 мес. до включения в программу, участие в других клинических испытаниях, гиперчувствительность к тамсулозину, значимая печеночная недостаточность и ортостатическая гипотензия в анамнезе.
При проведении исследования использованы стандартные процедуры: сбор демографических данных; стандартные инструментальные методы исследования; заполнение опросников IPSS (International Prostatic Symptom Score) и EQ-5D-5L; определение объема предстательной железы по данным пальцевого ректального исследования и уровня ПСА в плазме крови.
Статистический анализ проведен с использованием методов описательной статистики. Для изменяемых параметров использована оценка абсолютных изменений от начального уровня с определением стандартного отклонения, медианы, минимальных и максимальных значений. Двусторонний 95% доверительный интервал рассчитан для средних изменений от начального значения.
Результаты
Характеристика пациентов
Средний возраст пациентов составил 64 года, средний объем предстательной железы – 46,41 (12–150) мл, средний уровень ПСА – 2,3 (0,2–47) нг/мл (табл. 1).
В исследовании участвовали 700 поликлинических урологов и 7000 пациентов с СМНП, обусловленных ДГПЖ, принимавших Омник Окас. Данные по эффективности и безопасности были собраны у 7000 пациентов. Тридцать больных были исключены по разным причинам.
В ходе 6-месячного лечения средний балл по шкале IPSS снизился на 51,5% (n=6970; рис. 1), что свидетельствует о клинически значимом уменьшении симптоматики у пациентов на фоне проводимой лекарственной терапии (рис. 1).
При анализе динамики симптомов наполнения и опорожнения, оцененных по соответствующим подшкалам опросника IPSS, констатировали уменьшение среднего балла на 48,4% (n=6970) и 51,1% (n=6970) соответственно (рис. 2).
Индекс качества жизни (в соответствии с опросником IPSS) на фоне регулярного приема препарата продемонстрировал снижение на 48,5% (n=6970) по сравнению с визитом 1, что свидетельствует об устойчивом улучшении качества жизни пациентов всех возрастных групп (рис. 3).
Развернутая оценка качества жизни пациентов была проведена с помощью опросника EQ-5D-5L. Количество больных с проблемами, связанными с подвижностью, после 6 мес. терапии уменьшилось с 39,9 до 25,7%, с проблемами самообслуживания – с 28,7 до 17,2%, с проблемами боли/дискомфорта – с 64,5 до 26,5%, с проблемами при повседневной активности – с 50,1 до 28,2% и с проблемами тревоги/депрессии – с 54,1 до 20,8% (табл. 2, 3) .
Таким образом, применение препарата Омник Окас привело к уменьшению выраженности СНМП и улучшению качества жизни после 6 мес. терапии.
Динамика симптоматики по шкале IPSS (среднее значение) через 6 мес. по возрастным группам несколько различалась и зависела от объема простаты и уровня ПСА. Максимальный эффект наблюдался у молодых пациентов (табл. 3), у пациентов с объемом простаты менее 30 мл (табл. 4) и у пациентов с содержанием ПСА менее 1,5 нг/мл (табл. 5).
В рамках исследования препарата Омник Окас зарегистрировано 42 (0,6%) нежелательных побочных явления у 36 больных, из них у 29 несерьезные, у 7 серьезные. Серьезные нежелательные побочные явления у 4 пациентов послужили причиной отмены препарата: гипотензия – у 1 больного, острая глаукома – у 1 пациента и ретроградная эякуляция – у 2 больных (табл. 6).
Обсуждение. На территории РФ в условиях реальной клинической практики была проведена проспективная многоцентровая наблюдательная программа по оценке применения препарата Омник Окас пациентами с СНМП на фоне ДГПЖ.
Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов, α-адреноблокаторы служат препаратом первой линии консервативной терапии СНМП вследствие быстрого начала действия, высокой эффективности, низкого уровня и тяжести побочных явлений [1]. При этом неселективные α-адреноблокаторы (теразозин, доксазозин и альфузозин) способны снижать артериальное давление при сопутствующей артериальной гипертензии, а тамсулозин позволяет улучшать показатели сердечной деятельности у больных ДГПЖ с сопутствующей ишемической болезнью сердца.
Тамсулозин – это суперселективный α-адреноблокатор рецепторов подтипов 1а и 1d. Традиционно оригинальный препарат тамсулозина выпускается в форме капсул с модифицированным высвобождением в дозировке 0,4 мг. При этом фармакокинетика тамсулозина в форме капсул имеет ряд недостатков. Так, традиционная форма выпуска тамсулозина в форме капсул характеризуется высокой первичной биодоступностью, так как всасывается только в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, где есть жидкость. В связи с этим не всегда может поддерживаться стабильная концентрация тамсулозина в плазме крови у некоторых пациентов с ее колебаниями от очень высоких значений через 4–5 ч после приема (пик концентрации) до очень низких значений в ночные часы.
Кроме того, препарат тамсулозин в форме капсул необходимо принимать после приема пищи. Данная рекомендация связана с тем, что прием тамсулозина в капсулах натощак приводит к увеличению максимальной концентрации тамсулозина (Cmax) и площади под кривой (AUC) на 70 и 30% соответственно. Подобные колебания концентрации тамсулозина могут увеличивать риск возникновения побочных эффектов, в первую очередь со стороны сердечно-сосудистой системы.
В связи с этим лекарственная форма тамсулозин была усовершенствована и появился оригинальный препарат тамсулозина в форме таблеток с контролируемым высвобождением. Это новая лекарственная форма тамсулозина с улучшенными параметрами фармакокинетики. Гелевый матрикс, составляющий основу данной лекарственной формы, позволяет лекарственному веществу контролируемо высвобождаться на протяжении всего желудочно-кишечного тракта вне зависимости от приемов пищи и содержания воды в пищеварительном тракте. Более равномерное выделение действующего вещества позволяет создавать стабильную концентрацию тамсулозина в плазме крови при минимальных ее колебаниях в течение суток (рис. 5) [2].
Различия фармакокинетики препаратов тамсулозина в разных лекарственных формах приводят к различиям в профиле безопасности – тамсулозин в форме таблеток с контролируемым высвобождением имеет существенно меньшее число побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, чем тамсулозин в форме капсул. Так, по данным Michel [3], частота ортостатической гипотензии была достоверно ниже при приеме тамсулозина в форме таблеток с контролируемым высвобождением по сравнению с тамсулозином в капсулах – 17,5 против 31,7% соответственно (рис. 6). Этот факт связан со значительным уменьшением максимальной концентрации (Cmax) тамсулозина в плазме крови после приема тамсулозина в форме таблеток с контролируемым высвобождением по сравнению с тамсулозином в капсулах (6,8 против 17,9 нг/мл соответственно).
Указанные выше различия в переносимости препаратов тамсулозина различных лекарственных форм, связанные с различиями их фармакокинетики, представляются весьма актуальными для пациентов с ДГПЖ, поскольку подавляющее большинство из них пожилые люди, страдающие сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, что и подтвердило наше исследование, в котором частота побочных явлений составила всего 0,6% (42 случая из 6970 больных) и отмена препарата потребовалась всего 4 (0,057%) больным из 6970.
Дополнительным преимуществом препарата тамсулозин в форме таблеток с контролируемым высвобождением является то, что действующее вещество продолжает работать на протяжении суток, в том числе и ночью. Таким образом, удается избавить пациентов от частых ночных мочеиспусканий (ноктурия) – наиболее неприятного и беспокоящего симптома ДГПЖ. Так, согласно данным B. Djavan et al. [5], использование тамсулозина в форме таблеток с контролируемым высвобождением приводит к увеличению продолжительности непрерывного сна до первого мочеиспускания на 60% (1 ч 21 мин) от исходного уровня и к значительному уменьшению частоты эпизодов ночного мочеиспускания по сравнению с плацебо (-1,1 против -0,7 соответственно), что значимо улучшает качество жизни больных. В нашей работе мы отметили уменьшение оценки по 8-му вопросу шкалы IPSS, что свидетельствует об устойчивом улучшении качества жизни пациентов всех возрастных групп. Также прием тамсулозина в форме таблеток с контролируемым высвобождением удобен в клинической практике. Препарат может приниматься в любое время суток вне зависимости от приема пищи в отличие от препарата тамсулозин в форме капсул, который необходимо принимать после приема пищи. Важно отметить, что возможность приема препарата вне зависимости от приема пищи и времени суток способствует повышению приверженности пациентов лечению [2, 6]. В обсуждаемом исследовании 99% больных продолжали принимать препарат в условиях реальной клинической практики.
C учетом вышеизложенного и приняв во внимание результаты нашего исследования, можно сделать следующий вывод: препараты тамсулозина в виде разных лекарственных форм не являются взаимозаменяемыми. Таблетки с контролируемым высвобождением и капсулы тамсулозина – это две разные формы выпуска с точки зрения их фармакокинетических параметров и, соответственно, групп пациентов, которым они могут назначаться. Тамсулозин в форме таблеток с контролируемым высвобождением оказывает значительно меньшее влияние на сердечно-сосудистую систему и может быть назначен пациентам как без, так и с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией.
Ограничением данного исследования служит неконтролируемый наблюдательный дизайн. В то же время масса пациентов, включенных в исследование, хорошо отображает реальную популяцию пациентов с СНМП в Российской Федерации.
Заключение. Проведенная наблюдательная программа 6-месячного приема препарата Омник Окас пациентами с ДГПЖ продемонстрировала уменьшение симптоматики по шкале IPSS и улучшение качества жизни по опроснику EQ-5D-5L.
Общая частота развития нежелательных явлений на фоне терапии препаратом Омник Окас (тамсулозин) составила 0,51%, что характеризует исследуемый препарат как обладающий благоприятным профилем безопасности.
Исходя из полученных данных, можно подтвердить эффективность назначения препарата Омник Окас пациентам с СНМП на фоне доброкачественной гиперплазии предстательной железы и рекомендовать данные препараты к использованию в рамках рутинной клинической практики в Российской Федерации.
