Появление научных данных о новых возможных возбудителях, а также рост устойчивости к антибиотикам уже известных уропатогенов обусловливают актуальность постоянного обновления клинических рекомендаций по диагностике и лечению урогенитальных инфекций. В нашем обзоре клинических рекомендаций по диагностике и лечению уретритов, опубликованном в 2020 г. [1], мы уже приводили сравнительный анализ предлагаемых диагностических и лечебных подходов. Сейчас по прошествии почти 4 лет нам представляется важным снова коснуться этих вопросов, но с основным фокусом на внутриклеточных возбудителей уретритов и, конечно, на произошедшие за эти годы изменения.
По теме негонококковых уретритов, вызванных внутриклеточными бактериями, в нашем распоряжении имеются следующие актуальные клинические рекомендации:
- Рекомендации по лечению инфекций, передаваемых половым путем, американского Центра контроля заболеваемости 2021 г. (STI Treatment Guidelines CDC 2021) [2];
- Клинические рекомендации Европейской Ассоциации урологов (EAU) по урогенитальным инфекциям 2023 г. [3];
- Европейские рекомендации Международного союза против инфекций, передаваемых половым путем (IUSTI): по диагностике и лечению инфекций, вызванных Mycoplasma genitalium 2021 г. [4] и негонококковых уретритов 2016 г. [5];
- Клинические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации 2021 г.: «Хламидийная инфекция» [6] и «Урогенитальные заболевания, вызванные Mycoplasma genitalium» [7].
Прежде чем перейти к обсуждению предлагаемых клиническими рекомендациями диагностических и лечебных подходов к негонококковым уретритам, необходимо отметить, что не все уретриты имеют инфекционную природу. На это обращают внимание американские клинические рекомендации CDC. Действительно, бывают механические, химические уретриты и уретриты, возникающие в патогенезе системных воспалительных заболеваний (например, при болезни Педжета или гранулематозе с полиангиитом) [2]. Неинфекционные уретриты и гонококковые уретриты не будут рассматриваться в данном обзоре.
Эпидемиология
В клинических рекомендациях американского Центра контроля заболеваемости (СDC) [2] отмечается, что начиная с 1972 г. заболеваемость негонококковыми уретритами превышает таковую гонококковыми уретритами, продолжая расти по настоящее время. Это связано не столько со сменой микробного пейзажа, сколько с совершенствованием методов диагностики: появлением новых, более точных тестов, в первую очередь на основе молекулярно-генетических методик.
Ранее в нашем обзоре от 2020 г. [1] мы уже отмечали, что статистика по доле различных возбудителей негонококкового уретрита (НГУ), предоставляемая различными клиническими рекомендациями, имеет существенные различия.
Так, в американских клинических рекомендациях CDC как 2015-го, так и 2021 г. [2] отмечается, что хламидийные уретриты составляют от 15 до 40% от всех негонококковых уретритов, а второе место занимают уретриты, вызванные Mycoplasma genitalium (15–25% от всех НГУ). Следует, однако, отметить, что одобренные FDA (Food and Drug Administration, Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств) диагностические тесты для выявления Mycoplasma genitalium появились только в 2019 г. В связи с этим американские данные по распространенности уретритов, вызванных Mycoplasma genitalium, могут быть существенно заниженными.
В соответствии с американской статистикой другими возбудителями негонококкового уретрита могут быть Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, трихомонады (чаще в отдельных «неблагополучных» районах/популяциях), вирус герпеса, Эпштейна–Барр и аденовирус (при оральном сексе), а также бактерии кишечной группы: Klebsiella spp. E. coli и др., например, при практикуемом анальном сексе. Интересно, что статистические данные по частоте выявляемости в США уретритов, вызванных Ureaplasma urealyticum, в рекомендациях CDC не представлены: по всей видимости, в связи с тем, что в этой стране тестирование на данный условно-патогенный микроорганизм не проводится.
По нашему мнению, наиболее точные и полезные с практической точки зрения данные по распространенности возбудителей негонококковых уретритов приводят клинические рекомендации Европейского Союза против инфекций, передаваемых половым путем (IUSTI) 2016 г. [4, 5], а вслед за ними – клинические рекомендации Европейской Ассоциации урологов (EAU) 2023 г. [3].
В соответствии c вышеупомянутыми клиническими рекомендациями доли возбудителей негонококковых уретритов в настоящее время таковы:
- Mycoplasma genitalium – 6–50%;
- Chlamydia trachomatis – 11–50%;
- Trichomonas vaginalis – 1–20%;
- Ureaplasma urealyticum – 5–26%;
- Аденовирус – 2–4%;
- Вирус простого герпеса (Herpes simplex virus) – 2–3%.
Считаем важным отметить существенную долю Mycoplasma genitalium в структуре негонококковых уретритов: сегодня она сравнима с таковой у Chlamydia trachomatis. По нашему мнению, распространенность микоплазменных уретритов будет и дальше расти, что обусловлено быстрым ростом устойчивости M. genitalium к основным группам антибактериальных препаратов.
Необходимо подчеркнуть, что эксперты почти всех рассматриваемых клинических рекомендаций в настоящее время едины в том, что ни Mycoplasma hominis, ни Ureaplasma parvum, ни Gardnerella vaginalis не являются возбудителями уретритов и проводить тестирование для выявления этих микроорганизмов при симптомах уретрита нецелесообразно.
Лабораторная диагностика
Микроскопия отделяемого или мазка из уретры с окраской по Граму является основным методом подтверждения наличия воспалительного процесса в уретре. Этого положения придерживаются все рассматриваемые клинические рекомендации.
Между тем между рекомендациями существуют отличия в интерпретации результатов теста. Так, в рекомендациях CDC [2] для постановки диагноза уретрита достаточным считается выявление двух и более лейкоцитов в поле зрения в отделяемом или мазке из уретры.
Эксперты IUSTI и EAU считают данное пороговое значение слишком низким: в этих клинических рекомендациях пороговым значением являются 5 и более лейкоцитов в поле зрения [3–5].
Если лаборатория не выполняет микроскопию с окраской по Граму, наличие воспалительного процесса может быть подтверждено исследованием первой утренней порции мочи: или посредством микроскопии осадка, или методом экспресс-полосок. При этом диагноз уретрита может быть установлен при выявлении 10 и более лейкоцитов в поле зрения и/или при положительном тесте на лейкоцитарную эстеразу.
В случае если присутствуют клинические симптомы уретрита (выделения, резь в мочеиспускательном канале, покраснение меатуса), но в мазке из уретры с окраской по Граму признаков воспаления нет, рекомендации CDC предлагают продолжить лабораторную диагностику, а именно выполнять исследование уретральной пробы на гонорею и хламидию каким-либо из методов амплификации нуклеиновых кислот. Более того, если пациент находится в группе высокого риска заражения инфекциями, передаваемыми половым путем и он с большой вероятностью не вернется на повторную консультацию, CDC допускает до получения результатов обследования назначать терапию первой линии гонококкового и хламидийного уретрита [2].
Противоположную позицию занимают эксперты IUSTI [4, 5], категорически настаивая на том, что в случае отсутствия повышения лейкоцитов в мазке из уретры с окраской по Граму проводить эмпирическое лечение нельзя. По их мнению, необходимо повторить исследование следующим утром до мочеиспускания.
Вторым этапом лабораторной диагностики при подозрении на уретрит является установление возбудителя любым из методов амплификации нуклеиновых кислот (МАНК).
В связи с тем, что чувствительность и специфичность современных МАНК очень высоки, ни одни из клинических рекомендаций не отдают предпочтение какому-либо из методов.
Отметим, что материалом для исследования могут быть как мазок или соскоб из уретры, так и первая порция утренней мочи.
Американские клинические рекомендации CDC предлагают проводить диагностику МАНК только на предмет хламидий и гонококков. Тестирование на M. genitalium предлагается выполнять только в случае сохранения симптомов или рецидива НГУ после первично назначенной терапии, а на Trichomonas vaginalis – только в эндемичных популяциях или при известной инфицированности партнерши [2].
В отличие от американских рекомендаций экспертами IUSTI [4] подчеркивается, что рутинное обследование на M. genitalium при подозрении на уретрит может улучшать клинические исходы. В связи с этим как IUSTI, так и Европейская Ассоциация урологов настаивают на проведении обязательного тестирования МАНК не только на хламидии и гонококки, но и на M. genitalium. IUSTI также предлагает одновременно по возможности выполнять скрининг на устойчивость M. genitalium к макролидам. Действительно, последние несколько лет для рутинного использования в клинической практике доступны молекулярно-генетические тесты, позволяющие выявлять у M. genitalium молекулярные маркеры резистентности к макролидам (MRM) в 23S рРНК-гене. Исследования с использованием таких тестов установили, что в некоторых штатах США резистентность M. genitalium к макролидам достигает 50–60% [8]. При этом если M. genitalium имеет ген макролидной резистентности, то эффективность стандартной 5-дневной схемы лечения азитромицином составляет только 12,5%, а при отсутствии этого гена – уже 88,9% [9].
С учетом растущей распространенности M. genitalium и быстрого роста ее резистентности (в частности, к макролидам) рекомендации IUSTI по углубленной диагностике данного патогена представляются весьма актуальными и важными [4]. Тесты на наличие молекулярных маркеров резистентности M. genitalium к макролидам уже одобрены в Европе и находятся на стадии одобрения в США. В России, к сожалению, пока нет тестов на молекулярные маркеры резистентности M. genitalium к макролидам, доступных для рутинного использования в клинической практике.
В заключение данного раздела считаем необходимым подчеркнуть, что в современных российских клинических рекомендациях [6, 7] очень четко определен круг исследований, выполнение которых у пациентов с уретритом считается неправильным. В частности, категорически не рекомендовано использование таких методов исследования, как метод прямой иммунофлюоресценции (ПИФ), иммуноферментный анализ (ИФА) для обнаружения антител к C. trachomatis и M. genitalium, микроскопический и морфологический методы для диагностики хламидийной инфекции урогенитального тракта, культуральные методы.
Также не рекомендовано применение биологических, химических и алиментарных провокаций с целью повышения эффективности диагностики и лечения хламидийной или микоплазменной инфекции.
Необходимо также отметить, что все современные клинические рекомендации не приемлют проведения серологических исследований для определения антител к вышеупомянутым возбудителям уретритов.
В отношение серологических исследований в клинических рекомендациях Министерства здравоохранения РФ, CDC и Европейской Ассоциации урологов есть одно важное упоминание: у пациентов с диагностированной новой инфекцией, передаваемой половым путем, всегда должно проводиться серологическое обследование на прочие венерические заболевания, включая ВИЧ-инфекцию, сифилис, а в России еще на гепатит В и гепатит С.
Лечение и контроль излеченности
Назначение высокоэффективной антибиотикотерапии имеет большое значение не только для быстрого выздоровления пациента с уретритом, но и для ограничения роста антибиотикорезистентности возбудителей. В связи с этим на основании актуальных эпидемиологических данных по резистентности возбудителей проводится постоянная коррекция клинических рекомендаций (к сожалению, не всегда так быстро, как хотелось бы). Необходимо также подчеркнуть важность подбора терапии в зависимости от выявленного возбудителя: в последние годы и российские и большинство западных клинических рекомендаций стараются придерживаться принципа этиотропной терапии.
Единственными современными клиническими рекомендациями, в которых нет разделения схем терапии в зависимости от выявленного возбудителя, являются американские рекомендации CDC [2] (табл. 1).
Интересно, что в американских клинических рекомендациях среди альтернативных схем лечения по-прежнему упоминается однократный прием азитромицина 1 г, хотя и отмечается, что этот вариант лечения менее эффективен с точки зрения микробиологической эрадикации как хламидий, так и микоплазм, а также ведет к росту резистентности M. genitalium к макролидам.
Схемы лечения НГУ, согласно клиническим рекомендациям Европейской Ассоциации урологов 2023 г., представлены в табл. 2 [3].
Важно отметить, что в рекомендациях ЕАУ в контек-сте лечения уретритов, вызванных Mycoplasma genitalium, впервые стал упоминаться моксифлоксацин (в России продается под коммерческим наименованием Кимокс®) как препарат выбора при наличии устойчивости к макролидам. В России, к сожалению, в рутинной клинической практике у нас нет возможности определять у M. genitalium гены резистентности к макролидам, в связи с чем показания к использованию моксифлоксацина при микоплазменном уретрите в нашей стране могут быть шире.
При хламидийном уретрите наряду с 7-дневной схемой лечения доксициклином по-прежнему в качестве допустимого варианта рассматривается одноразовый прием 1–1,5 г азитромицина, хотя и указывается, что, по данным Кокрейновского обзора [10], схема лечения азитромицином, вероятно, менее эффективна. Офлоксацин или левофлоксацин может использоваться при хламидийном уретрите, только когда применение других препаратов невозможно. В контексте же сравнения активности различных фторхинолонов в отношении различных внутриклеточных возбудителей урогенитальных инфекций интересны данные исследования Bebear и соавт. [11], представленные в табл. 3.
Как следует из таблицы, среди фторхинолонов 3–4-го поколений моксифлоксацин (Кимокс®) обладает наибольшей активностью in vitro против внутриклеточных уропатогенов. При этом моксифлоксацин создает в тканях урогенитального тракта концентрации, в 9,5–159 раз превышающие МПК90 основных внутриклеточных возбудителей, что для фторхинолона как антибиотика с дозозависимыми фармакокинетическими параметрами эффективности является немаловажным фактором (см. рисунок) [11, 16].
При уретритах, вызванных U. urealyticum, клиническая эффективность лечения доксициклином в дозе 100 мг 2 раза в день в течение 7 дней аналогична таковой у азитромицина 1 г однократно [5].
В клинических рекомендациях Министерства здравоохранения РФ [6, 7] схемы лечения сформированы в зависимости от выявленного возбудителя. Схемы лечения уретритов, вызванных C. trachomatis и M. genitalium, представлены соответственно в табл. 4 и 5.
Таким образом, в соответствии с клиническими рекомендациями МЗ РФ при хламидийном уретрите предпочтительной является схема лечения доксициклином, а при микоплазменном – моксифлоксацином (в обоих случаях уровень рекомендации – А).
Установление излеченности хламидийной или микоплазменной инфекции на основании молекулярно-генетических методов должно проводиться всем пациентам не менее, чем через месяц после окончания лечения антимикробными препаратами. При отрицательных результатах обследования пациенты дальнейшему наблюдению не подлежат.
Наиболее актуальными и заслуживающими внимания, на наш взгляд, являются схемы и подходы к антибиотикотерапии НГУ, предложенные в европейских клинических рекомендациях IUSTI в 2016 и в 2021 гг. [4, 5].
Эксперты IUSTI считают допустимым при выраженных клинических проявлениях уретрита назначать лечение до получения результатов ДНК/РНК-диагностики. Препаратом выбора в этом случае является доксициклин (100 мг 2 раза или 200 мг 1 раз в сутки 7 дней), эффективность которого составляет 90–95% при хламидийных уретритах, 70–80% при уреаплазменном уретрите, но только 30–40% при уретрите, вызванном M. genitalium) [17, 18]. В качестве альтернативы возможно использование азитромицина в течение 5 дней (1 день – 500 мг 1 раз внутрь, 2–5 дней – 1 раз 250 мг внутрь), что позволяет добиваться 95%-ного уровня эрадикации M. genitalium, при условии отсутствия у микоплазмы устойчивости к макролидам.
В соответствии с клиническими рекомендациями IUSTI использование однодозных монорежимов терапии азитромицином (1–1,5 г внутрь однократно) недопустимо, поскольку применение именно этих схем лечения НГУ уже привело к очень быстрому росту резистентности M. genitalium к макролидам. Как мы уже отмечали ранее, в отдельных штатах США данный вид резистентности достиг 50–60% [8].
Более того, в популяциях с высокой распространенностью устойчивости к макролидам у пациентов с хламидийными уретритами эффективность монодозной терапии азитромицином составляет менее 80%.
Когда антибактериальная терапия назначается с уже установленным возбудителем негонококкового уретрита (что конечно же предпочтительно), при выявлении Chlamydia trachomatis наилучшую клиническую эффективность имеет представленная выше схема лечения доксициклином (100 мг 2 раза в день в течение 7 дней). При хламидийных уретритах также могут быть использованы схемы лечения другими тетрациклинами:
- лимециклином 300 мг 2 раза в сутки 10 дней и
- тетрациклина гидрохлоридом 500 мг 2 раза в сутки 10 дней.
Пациентам с уретритом, вызванным M. genitalium, в качестве первой линии терапии клинические рекомендации IUSTI предлагают вышеупомянутый 5-дневный курс терапии азитромицином. Однако в случае наличия у M. genitalium генов резистентности к макролидам препаратом первой линии становится моксифлоксацин 400 мг 1 раз/сут. внутрь 7 дней.
При M. genitalium-ассоциированном уретрите IUSTI рекомендует обследование всех половых партнеров за последний 1 месяц и воздержание от интимной близости на период лечения. Через 3–4 нед. после окончания лечения по поводу микоплазменного уретрита обязательно проведение теста на излеченность одним из методов амплификации нуклеиновых кислот. К слову, после рекомендуемого и своевременного лечения неосложненного хламидийного уретрита, по мнению экспертов IUSTI, рутинно проводить тест на излеченность не требуется, поскольку эффективность препаратов первой линии высока – более 95%.
Особое место в рекомендациях IUSTI уделяется персистирующим и рецидивирующим негонококковым уретритам.
Симптомы при персистирующем уретрите сохраняются на фоне проведенной терапии либо из-за ее неэффективности, либо в связи с реинфекцированием. Частота персистирующего уретрита в настоящее время составляет 15–25%. Рецидивирующим называют уретрит, симптомы которого повторились через 30–90 дней после исходно проведенного лечения. Он встречается у 10–20% пациентов [5]. При персистирующем уретрите установить патоген, поддерживающий воспалительный процесс, удается только половине пациентов. По статистике, после изначальной монодозной терапии азитромицином 1 г у 20–40% пациентов с персистирующим НГУ выявляется M. genitalium, у 10–20% – C. trachomatis [5].
Учитывая, что у большинства пациентов с уретритом в западных странах при первичной диагностике тестирование на U. urealyticum, Trichomonas vaginalis и Herpes simplex virus не проводится, у некоторых пациентов именно эти микроорганизмы могут играть определенную роль в персистировании заболевания. При подозрении на ре-инфицирование отдельное внимание необходимо уделять обследованию и лечению всех половых партнеров пациента.
В соответствии с рекомендациями IUSTI [5] антимикробная терапия персистирующего НГУ обязательно должна иметь высокую эффективность в отношении следующих возбудителей: M. genitalium, T. vaginalis и бактерий, ассоциированных с бактериальным вагинозом. Предлагаются следующие схемы лечения второй линии:
При первичном лечении НГУ доксициклином:
- азитромицин 500 мг per os 1-й день, 250 мг 2–5 день + метронидазол per os 400 мг 2 раза в день 5 дней.
При выявлении макролид-резистентной M. genitalium или при исходной терапии азитромицином:
- моксифлоксацин 400 мг per os 1 раз в день 7–14 дней + метронидазол per os 400 мг 2 раза в день 5 дней.
При сохранении или частом рецидивировании симптомов уретрита после второго курса антибиотикотерапии научно-обоснованных рекомендаций по дальнейшему обследованию и лечению пациентов крайне мало. Эксперты IUSTI рекомендуют обязательное повторное тестирование на M. genitalium. Если ранее не проводилось лечение моксифлоксацином или есть признаки эпидидимита, то целесообразно назначение более продолжительной терапии моксифлоксацином 400 мг per os 1 раз в день 7–14 дней.
Эффективность такой терапии достаточно высока: так, по данным исследования E Jernberg и соавт. [19], при лечении персистирующего микоплазменного уретрита моксифлоксацином в качестве препарата 2-й, 3-й или 4-й линий степень микробиологической иррадикации достигает 100% в отличие от терапии азитромицином – 79% и офлоксацином – 56%.
Если же уретрит, вызванный M. genitalium, персистирует, а ранее уже использовались азитромицин и моксифлоксацин, то в качестве препаратов третьей линии целесообразно применение:
- пристиномицина 1 г 4 раза в день в течение 10 дней (75% излечения)
- миноциклина 100 мг 2 раза в день 14 дней (70% излечения) или
- доксициклина 100 мг 2 раза в день 14 дней (40% излечения) [4].
Также в случае сохранения симптомов IUSTI рекомендует проведение дифференциальной диагностики с синдромом хронической тазовой боли.
Заключение
Спектр возбудителей НГУ постоянно меняется. Одновременно отмечается быстрый рост антибиотикорезистентности патогенов, в первую очередь к макролидам. Эти процессы требуют постоянной коррекции и совершенствования как диагностических, так лечебных подходов к пациентам с негонококковыми уретритами. К сожалению, в настоящее время у нас нет актуальных данных по антибиотикорезистентности в России самых главных и опасных возбудителей негонококковых уретритов: Chlamydia trachomatis и Mycoplasma genitalium. В связи с этим нам приходится полагаться только на данные мировой литературы и на результаты исследований клинической эффективности антимикробных препаратов, которые, к сожалению, очень быстро устаревают. Также, насколько нам известно, на момент написания данного обзора в России не было зарегистрировано клинических тестов для выявления генов резистентности к макролидам у Mycoplasma genitalium, а это сегодня самый трудноподдающийся эрадикации возбудитель уретритов с высоким потенциалом формирования антибиотикорезистентности. В связи с этим возможности применения препарата Кимокс® (моксифлоксацин) как современного подхода к терапии инфекций, ассоциированных с внутриклеточными возбудителями, выходят на более высокий уровень.
Для подтверждения актуальности и при необходимости обновления используемых схем антимикробной терапии требуются как постоянный эпидемиологического контроль антибиотикорезистентности возбудителей уретритов, так и проведение регулярных клинических исследований эффективности используемых антимикробных препаратов.
